Sommaire de décision réglementaire portant sur Comirnaty Omicron XBB.1.5

L’objectif de cette demande est de solliciter l’autorisation d’une nouvelle formulation vaccinale à base d’ARNm, Comirnaty Omicron XBB.1.5 (raxtozinaméran, vaccin monovalent à ARNm contre la COVID-19), pour l’immunisation active contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) causée par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) chez les personnes âgées de 6 mois et plus. Le schéma posologique recommandé est de 3 doses pour les enfants âgés de 6 mois à moins de 5 ans qui n’ont pas été vaccinés auparavant (ou de compléter le schéma à 3 doses s’ils n’ont reçu qu’une ou 2 doses) et d’une dose pour tous les groupes d’âge, s’ils ont été vaccinés. Les personnes âgées de plus de 12 ans reçoivent une dose, quel que soit leur état vaccinal, à un intervalle d’au moins 3 à 6 mois après la dernière dose de vaccin contre la COVID-19. Les personnes âgées de 5 à moins de 12 ans reçoivent une dose, quel que soit leur état vaccinal, à un intervalle d’au moins 6 mois après la dernière dose de vaccin contre la COVID-19.

Seules des données non cliniques ont été fournies à Santé Canada pour appuyer l’autorisation de mise en marché du présent produit. L’innocuité et l’efficacité de Comirnaty Omicron XBB.1.5 sont extrapolées en fonction des données suivantes, dans le contexte épidémiologique actuel :

• Innocuité et efficacité de Comirnaty (administré en série primaire et en doses de rappel) chez les personnes âgées de 5 ans et plus.

• Extrapolation des données sur l’innocuité pour les participants âgés de ≥5 ans à <12 ans au Groupe 2 - Sous-étude D de l’étude C4591048 après administration du vaccin Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 à 10 mcg en dose de rappel (quatrième dose).

• Données préliminaires sur l’immunogénicité et l’innocuité obtenues auprès de participants de la cohorte 2 (≥12 ans) et de la cohorte 3 (≥18 ans) de l’étude C4591044 après administration du vaccin Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 à la dose de 30 ou de 60 mcg en rappel (quatrième dose).

• Données préliminaires sur l’immunogénicité et l’innocuité pour un sous-ensemble de participants âgés de ≥6 mois à <5 ans dans le Groupe 2 - Sous-étude B de l’étude C4591048 après l’administration de Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 à 3 mcg comme rappel (quatrième dose).

• Estimation des taux de séroprévalence actuels.

• Données précliniques.

Comirnaty

L’innocuité et l’immunogénicité de la série primaire et des doses de rappel de Comirnaty ont été largement caractérisées dans plusieurs études cliniques menées à l’échelle mondiale. Ces données ont été précédemment fournies à Santé Canada pour soutenir l’autorisation de Comirnaty en tant que série primaire à 2 doses et en tant que dose de rappel dans plusieurs groupes d’âge. Pour obtenir de plus amples renseignements, veuillez consulter le résumé de la décision réglementaire (Règlement sur les aliments et drogues) daté (par ordre chronologique) : 2020-12-09, 2021-05-05, 2021-09-16, 2021-11-09, 2021-11-19, 2022-06-01 et 2022-09-09 respectivement.

Comirnaty d’origine & Omicron BA.4/BA.5

L’innocuité et l’immunogénicité des doses de rappel de Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 ont été caractérisées dans plusieurs études cliniques. Ces données ont déjà été fournies à Santé Canada pour appuyer l’autorisation de Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 en tant que série primaire à 2 doses (chez les personnes âgées de plus de 5 ans) ou en tant que série primaire à 3 doses (chez les enfants âgés de plus de 6 mois ≤5 ans) et en tant que dose de rappel dans plusieurs groupes d’âge. Pour obtenir de plus amples renseignements, veuillez consulter le résumé de la décision réglementaire (Règlement sur les aliments et drogues) daté (par ordre chronologique) : 2022-10-07, 2022-12-09, 2023-07-06, 2023-08-31.

Le produit Comirnaty Omicron XBB.1.5 est formulé et fabriqué de la même manière que les produits Comirnaty monovalents et bivalents actuellement approuvés dans la formulation Tris/Sucrose. Dans l’ensemble, les similitudes entre les formulations se reflètent dans la cohérence des résultats en matière d’innocuité dans les études du programme de développement clinique. Étant donné que les formulations sont presque identiques (variation uniquement dans la séquence codante), l’innocuité de Comirnaty peut être extrapolée à une plateforme d’ARNm dirigée contre le variant préoccupant, sous réserve de la présente soumission, Omicron XBB.1.5.

Les données d’immunogénicité obtenues avec la formulation monovalente, Comirnaty, ainsi que les données préliminaires obtenues avec les formulations bivalentes, en particulier Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5, administrées en doses de rappel, suggèrent que Comirnaty Omicron XBB.1.5 induira des anticorps neutralisants contre les sous-lignées d’Omicron actuellement en circulation. De plus, par analogie, cette formulation actualisée devrait induire des réponses anticorps supérieures à la souche Omicron XBB.1.5 et des réponses non inférieures à la souche de référence par rapport aux formulations précédemment approuvées. Elle devrait également fournir une réponse anticorps plus large contre les variants en train de circuler et d’émerger, tout en conservant une immunité à réaction croisée et une protection croisée contre les maladies graves causées par la souche de référence et d’autres variants.

En ce qui concerne la posologie proposée, une analyse des données d’immunogénicité provenant de sujets âgés de ≥18 à ≤85 ans non vaccinés contre la COVID-19 qui présentaient des signes d’infection antérieure par le SRAS-CoV-2 après l’administration d’une dose unique de 30 mcg d’une formulation bivalente de Comirnaty (B.1.1.7 + B.1.617.2), codant pour les antigènes de la spicule des variants Alpha et Delta du SRAS-CoV-2, a été fournie par deux études cliniques :

Étude BNT162-17 : « Essai de phase II visant à évaluer l’innocuité et l’immunogénicité des vaccins monovalents et multivalents à base d’ARN contre le SRAS-CoV-2 chez des sujets sains » qui comprend l’évaluation de l’innocuité et de l’immunogénicité des vaccins multivalents et monovalents Comirnaty chez des sujets âgés de ≥18 à ≤85 ans.

L’étude C4591001 : « Une étude de phase 1/2/3, contrôlée par placebo, randomisée, à l’insu, visant à évaluer l’innocuité, la tolérance, l’immunogénicité et l’efficacité des vaccins candidats à ARNm de SRAS-CoV-2 contre la COVID-19 chez des personnes en bonne santé » qui comprend l’évaluation de l’innocuité et de l’immunogénicité de Comirnaty chez des sujets âgés de ≥12 ans.

Ces données ont montré des réponses immunitaires robustes contre la souche de référence et les variants Alpha, Delta et Omicron BA.5. Malgré les limites des comparaisons entre études, sur la base des résultats de la neutralisation des variants, une dose unique d’une formulation plus étroitement appariée chez des personnes séropositives n’ayant jamais reçu le vaccin contre la COVID-19 serait au moins aussi efficace contre la souche appariée XBB. Et, compte tenu des taux de séroprévalence actuels au Canada, l’immunisation avec une dose unique de la formulation ciblant le XBB devrait entraîner des augmentations significatives des réponses en anticorps sériques neutralisants et à l’expansion des cellules B mémoires contre les sous-lignées d’Omicron XBB, ainsi que d’autres variants émergents. Les limites susmentionnées des données probantes seront atténuées par les modalités convenues imposées à l’identification numérique de drogue.

Les intervalles de dosage proposés sont étayés par les données cliniques examinées dans le contexte des taux de séroprévalence actuels. Sur la base de ces considérations, l’intervalle de dosage actuel « sur l’étiquette » pour les formulations précédentes est maintenu.

Dans l’ensemble, les données sur l’innocuité accumulées avec les formulations monovalentes et bivalentes de Comirnaty suggèrent que les profils d’innocuité de Comirnaty, de Comirnaty Original & Omicron BA.1 et de Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 (série primaire ou doses de rappel) sont comparables dose par dose et schéma de vaccination par schéma de vaccination. Par extension, il est supposé que le profil d’innocuité de Comirnaty Omicron XBB.1.5 ne sera pas différent de celui des formulations précédemment approuvées codantes pour les variants concernés Comirnaty Original & Omicron BA.1 et Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5, respectivement.

L’inférence des données cliniques est conforme aux considérations cliniques actuelles pour les formulations à base d’ARNm contre la COVID-19 qui intègrent l’ajout d’une modification de la séquence codante (substance active) liée au nouveau variant concerné (Omicron XBB.1.5) à la séquence actuelle (souche de référence). Aucun nouveau problème d’innocuité n’a été cerné dans les études utilisant les formulations Comirnaty Original & Omicron BA.1 et Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 par rapport à Comirnaty. Il n’y a pas eu de décès ou d’événements indésirables d’intérêt particulier, y compris des cas de myocardite ou de péricardite. Il convient de noter que le profil d’innocuité de Comirnaty et de Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 est bien caractérisé dans le cadre de la post-commercialisation. Sur la base de ces profils d’innocuité, il est prévu que l’innocuité de Comirnaty Omicron XBB.1.5 ne soit pas différente de celle de ces formulations. Les préoccupations en matière d’innocuité restent les mêmes que celles mentionnées sur l’étiquette de Comirnaty Omicron XBB.1.5.

Estimation des taux de séroprévalence actuels

Les données cumulées sur la protection comparative de l’immunité par rapport à l’infection antérieure uniquement, à la vaccination uniquement et à l’immunité hybride suggèrent que les personnes dotées d’une immunité hybride bénéficient de la protection la plus importante et la plus durable contre toutes les complications. Dans l’ensemble, l’accumulation rapide de données épidémiologiques et immunogénétiques relatives à la protection hybride contre l’infection par Omicron suggère que la vaccination des personnes ayant déjà contracté une infection hétérologue par le SRAS-CoV-2 offre la meilleure protection contre les complications sévères d’une réinfection par des sous-lignées d’Omicron. Compte tenu de l’évolution constante du contexte épidémiologique, une composition vaccinale actualisée contenant des constructions codant pour la protéine de spicule des sous-lignées Omicron XBB (le variant du SRAS-CoV-2 le plus distinct sur le plan antigénique et préoccupant à ce jour) pourrait permettre d’obtenir une réponse des anticorps plus large contre les variants en train de circuler et d’émerger, tout en conservant une immunité de protection croisée contre les maladies graves. À cet effet, la formulation XBB.1.5 (Omicron XBB.1.5) intègre la modification de la séquence codante (sous-lignée d’Omicron, substance active) liée au nouveau variant concerné (XBB.1.5).

Données précliniques

Les données précliniques indiquent que si la réponse des lymphocytes T n’est pas aussi affectée par les mutations spécifiques à un variant, la formulation de Comirnaty Omicron XBB.1.5 a induit la plus forte réponse d’anticorps neutralisants contre toutes les souches testées, et que cette réponse était plus élevée chez les animaux non vaccinés que chez les animaux ayant déjà reçu un vaccin. Ces données apportent la validation de principe pour l’utilisation clinique que les vaccins modifiés XBB.1.5 administrés à des animaux vaccinés ou non produisent une réponse immunitaire contre des souches appariées et antigéniquement apparentées, y compris le variant EG.5 Omicron actuellement en circulation. Dans l’ensemble, le dossier non clinique a été jugé favorable à l’utilisation du produit pharmaceutique proposé dans un contexte clinique. Le vaccin devrait susciter de puissantes réponses immunitaires, en particulier celles induites par des anticorps neutralisants, avec des fréquences élevées de cellules T, qu’il soit administré en dose de rappel ou en série primaire. De plus, une formulation de vaccin plus étroitement adaptée à la souche devrait générer les réponses immunitaires les plus puissantes, ce qui devrait se traduire par une efficacité accrue, sans nouveaux problèmes d’innocuité d’un point de vue préclinique. Dans l’ensemble des données générées à ce jour avec les formulations monovalentes et bivalentes de la gamme Comirnaty, les données précliniques ont prédit de manière fiable les tendances des réponses immunologiques chez l’humain, ce qui montre que les données non cliniques peuvent être transposées à l’appui d’une utilisation chez des humains non vaccinés et/ou ayant déjà reçu un vaccin.

Compte tenu des données susmentionnées concernant les formulations Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 administrées à des personnes âgées de 6 mois et plus, de l’expérience accumulée avec la formulation monovalente de Comirnaty et du fait que le vaccin Comirnaty Omicron XBB.1.5 est fabriqué selon le même procédé que les formulations actuellement approuvées, il est raisonnable de généraliser l’innocuité et l’efficacité présumées de Comirnaty Omicron XBB.1.5 dans les groupes d’âge pour lesquels l’indication est recherchée.

Le commanditaire soumettra ultérieurement des données cliniques à l’appui de la présente autorisation. Ces flexibilités se justifient par le fait qu’il n’est pas possible de mener des études cliniques suffisamment rapidement pour répondre à l’émergence de variants du SRAS-CoV-2 susceptibles d’échapper à la réponse immunitaire conférée par les vaccins précédemment approuvés. Ceci est important en vue du contexte épidémiologique global qui évolue rapidement et qui soutient la nécessité d’une dose d’une formulation ciblée pour protéger contre le variant préoccupant en circulation, XBB.1.5.

Les études prévues après la mise sur le marché devraient fournir une validation supplémentaire de la réponse immunitaire. Les résultats des données de l’étude C4591048, sous-études A et E, et de l’étude C4591054, sous-études A et B, menées avec la formulation spécifique XBB.1.5, seront exigés en tant que modalités pour la présente autorisation :

• L’étude C4591048, sous-étude A : Évalue l’innocuité, la tolérance et l’immunogénicité d’une série de 3 doses de Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5 et d’une 4^e dose de XBB.1.5 à 3, à 6 ou à 10 mcg chez des sujets âgés de 6 mois à 5 ans n’ayant jamais reçu le vaccin contre la COVID-19.

• L’étude C4591048, sous-étude E : Évalue l’immunogénicité et l’innocuité d’une dose unique de Comirnaty Omicron XBB.1.5 à la dose autorisée en fonction de l’âge chez les nourrissons et les enfants âgés de 2 à moins de 12 ans.

• L’étude C4591054 : Est une étude de phase 2/3 qui étudiera l’innocuité, la tolérabilité et l’immunogénicité des candidats ayant reçu le vaccin à base d’ARN BNT162b2 pour les nouveaux variants du SRAS-CoV-2 chez des personnes en bonne santé.

Plan de gestion des risques

Une mise à jour du plan de gestion des risques (PGR) et un addendum au PGR canadien ont été inclus dans la soumission pour Comirnaty Omicron XBB.1.5. Le PGR est conçu pour décrire les problèmes d’innocuité connus et potentiels, pour présenter le plan de surveillance et, le cas échéant, pour décrire les mesures qui seront mises en place pour minimiser les risques associés au produit. Après examen, le PGR a été jugé acceptable et a établi les activités de surveillance (pharmacovigilance) et les mesures de minimisation des risques appropriées pour Comirnaty Omicron XBB.1.5 sur la base des profils d’innocuité connus de Comirnaty, de Comirnaty Original/Omicron BA.1 et de Comirnaty Original & Omicron BA.4/BA.5. Il s’agissait notamment de fournir des renseignements dans la monographie du produit et d’identifier les populations pour lesquelles des données supplémentaires sont nécessaires. Le PGR sera mis à jour pour refléter les renseignements supplémentaires sur l’innocuité à mesure qu’ils seront recueillis. Outre les exigences réglementaires en matière de surveillance après la mise en marché, des modalités ont été imposées Santé Canada pour la soumission de rapports périodiques actualisés sur l’innocuité, de rapports périodiques sur l’évaluation des risques et des PGR. Les résultats relatifs à l’innocuité et à l’efficacité des études en cours et prévues seront présentés dès qu’ils seront disponibles.

Conclusion

Sur la base de l’ensemble des renseignements disponibles, le rapport bénéfice/risque de Comirnaty Omicron XBB.1.5 est considéré comme favorable chez les personnes âgées de plus de 6 mois.

Pour obtenir de plus amples renseignements sur Comirnaty Omicron XBB.1.5, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.