Sommaire des motifs de décision portant sur Veklury

 

Pharmacologie clinique

Des données cliniques limitées en pharmacologie sont disponibles pour le remdésivir, l'ingrédient médicamenteux de Veklury.

Les propriétés pharmacocinétiques du remdésivir n'ont été étudiées que chez des adultes volontaires en bonne santé. Les données pharmacocinétiques du remdésivir chez les patients adultes et pédiatriques atteints de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) ne sont pas disponibles.

Après une administration intraveineuse de plus de 30 min, des concentrations plasmatiques maximales pour le remdésivir ont été observées à la fin de la perfusion et ont diminué rapidement par la suite en raison d'une demi-vie d'environ une heure.

Le remdésivir subit une hydrolyse rapide par des estérases, ce qui entraîne la formation du métabolite intermédiaire GS-704277. Le clivage du phosphoramidate suivi de la phosphorylation forme le triphosphate actif GS-443902. La déphosphorylation de tous les métabolites phosphorylés peut entraîner la formation du métabolite nucléotidique GS-441524 qui lui-même n'est pas efficacement re-phosphorylé. De plus, l'étude sur le bilan massique humain indique la présence d'un métabolite important présentement non identifié et potentiellement propre à l'homme (M27) dans le plasma.

Après l'administration de [¹⁴C]-remdésivir, plus de 92 % de la dose a été récupérée, soit environ 74 % dans l'urine et 18 % dans les selles. La majorité de la dose récupérée dans l'urine était le GS-441524 (48,6 %), tandis que 10,3 % a été récupérée sous forme du remdésivir. Ces données indiquent que la clairance rénale est la principale voie d'élimination de GS-441524. La demi-vie terminale médiane du remdésivir, du GS-704277 et du GS-441524 était d'environ une heure, d'environ 1,3 heure et de 27 heures, respectivement.

L'effet des facteurs intrinsèques, y compris l'effet de l'insuffisance rénale et hépatique sur la pharmacocinétique du remdésivir, n'a pas été examiné. La variabilité intra-sujets et inter-sujets n'a pas non plus été étudiée.

Afin de formuler la recommandation posologique pour le remdésivir chez les patients adolescents (âgés de 12 ans et plus pesant au moins 40 kg), le promoteur a élaboré un modèle pharmacocinétique fondé sur la physiologie pour caractériser la pharmacocinétique du remdésivir et le métabolite nucléotidique primaire en circulation, le GS-441524, chez les adultes. Ce modèle a été mis en œuvre pour prédire l'exposition des patients pédiatriques, en tenant compte des changements liés à l'âge dans le volume ou la taille des organes, l'expression enzymatique, la liaison aux protéines plasmatiques, la distribution des cellules sanguines et le flux sanguin des organes. Le modèle prévoit que pour les patients pédiatriques pesant au moins 40 kg, le schéma posologique proposé pour les adultes (une dose de départ du remdésivir de 200 mg par voie intraveineuse pendant 30 min le premier jour, suivie d'une dose de remdésivir de 100 mg par voie intraveineuse pendant 30 min une fois par jour pendant neuf jours) fournira des expositions au remdésivir et du GS-441524 semblables à celles observées chez des adultes volontaires en santé.

Des études d'interaction médicamenteuse sur le remdésivir et d'autres médicaments administrés simultanément n'ont pas été effectuées chez les humains.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Veklury approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité et innocuité cliniques

L'efficacité et l'innocuité de Veklury dans le traitement de la COVID-19 n'ont pas été pleinement caractérisées pour le moment, parce que les données des essais cliniques disponibles ne sont pas exhaustives. Aucun rapport d'étude clinique pour n'importe lequel des essais cliniques effectués chez des patients atteints de COVID-19 n'était disponible à Santé Canada et les données fournies se limitaient aux protocoles d'étude et aux résultats préliminaires ou bruts.

Des données supplémentaires sur l'efficacité et l'innocuité seront évaluées lorsque les études demandées seront présentées, dans le cadre des conditions conformément à la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C).

Efficacité clinique

L'efficacité de Veklury dans le traitement de la COVID-19 est soutenue principalement par l'étude en cours de phase III multicentrique, pivot, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo (NIAID ACTT-1). Afin d'accélérer l'approbation réglementaire de Veklury, Santé Canada a accepté une analyse provisoire des données de l'étude publiée aux fins d'examen. Le rapport d'étude complet devrait être disponible avant la fin de l'année 2020.

D'autres données cliniques proviennent des essais de soutien suivants : deux études SIMPLE ouvertes, GS-US-540-5773 chez les patients atteints de COVID-19 grave et GS-US-540-5774 chez les patients atteints de COVID-19 modérée, et l'étude contrôlée par placebo GS-US-540-5758 chez les patients atteints de COVID-19 grave.

Étude NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776)

L'étude pivot de phase III NIAID ACTT-1 a été effectuée chez des patients adultes hospitalisés atteints du syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) confirmé en laboratoire et mis en évidence par une atteinte des voies respiratoires inférieures.

L'étude fait participer 1 063 patients hospitalisés : 120 (11,3 %) patients atteints d'une maladie légère ou modérée (définie par la saturation en oxygène [SpO2] > 94 % et la fréquence respiratoire < 24 respirations/min sans apport d'oxygène) et 943 (88,7 %) patients atteints d'une maladie grave (définie par la SpO2 ≤ 94 % à l'air ambiant ou une fréquence respiratoire ≥ 24 respirations/min et nécessitant un apport supplémentaire en oxygène ou une ventilation). Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir Veklury (nombre de patients [n] = 541) ou le placebo (n = 522), plus les soins cliniques standard. La randomisation a été stratifiée selon le lieu d'étude et la gravité de la maladie au moment de l'inscription. Veklury a été administré par voie intraveineuse à une dose de 200 mg le premier jour et à une dose de 100 mg une fois par jour pendant une période pouvant atteindre jusqu'à neuf jours supplémentaires. Environ 33 % (180/541) des patients ont reçu un traitement de 10 jours à l'aide de Veklury.

Le principal paramètre clinique était le délai de rétablissement dans les 28 jours suivant la randomisation, défini comme étant soit l'obtention du congé de l'hôpital (avec ou sans limitation d'activité et avec ou sans besoin d'oxygène à la maison), soit l'hospitalisation, mais sans nécessiter d'apport en oxygène et ne nécessitant plus de soins médicaux continus. Selon une analyse effectuée après que tous les patients aient fait l'objet d'un suivi pendant 14 jours, le délai médian de rétablissement dans l'ensemble de la population était de 11 jours dans le groupe auquel on a administré Veklury comparativement à 15 jours dans le groupe auquel on a administré le placebo (ratio de taux de rétablissement 1,32 [IC à 95 % de 1,12 à 1,55], p < 0,001).

Le résultat différait entre les deux strates de la maladie (maladie légère à modérée au niveau de base et maladie grave au niveau de base). Le temps de rétablissement était semblable entre les deux groupes de traitement chez les patients atteints de maladie légère à modérée au niveau de base, alors que pour la strate de la maladie grave, le temps de rétablissement était de 12 jours dans le groupe auquel on a administré Veklury et de 18 jours dans le groupe auquel on a administré un placebo (rapport de taux de rétablissement 1,37 [IC de 95 % de 1,15 à 1,63]). Les avantages cliniques de Veklury étaient limités aux patients atteints de pneumonie qui recevaient de l'oxygène au niveau de référence (taux de rétablissement de 1,47 [IC à 95 % de 1,17 à 1,84]). Veklury n'a pas réduit le temps de rétablissement chez les patients qui recevaient une ventilation mécanique ou une oxygénation de la membrane extracorporelle au niveau de référence (rapport de taux de rétablissement de 0,95 [IC à 95 % de 0,64 à 1,42]. Il n'y avait aucune différence dans l'efficacité chez les patients randomisés au cours des 10 premiers jours après le début des symptômes comparativement à ceux qui présentaient des symptômes pendant plus de 10 jours. La mortalité était numériquement plus faible dans le groupe auquel on a administré Veklury que dans le groupe auquel on a administré un placebo. Cependant, la différence n'était pas statistiquement importante (rapport de risque pour le décès 0,70 [IC de 95 % de 0,47 à 1,04], en fonction de 1 059 patients).

Les charges virales n'ont pas été quantifiées pendant l'étude. Une corrélation démontrée entre l'amélioration clinique et la diminution des charges virales fournirait des données probantes définitives de l'activité antivirale de Veklury face au SRAS-CoV-2.

La présentation contenait des renseignements incomplets sur les comorbidités des participants à l'étude et aucune information sur les médicaments concomitants. Par conséquent, l'inconnu demeure quant à savoir si les déséquilibres potentiels dans les comorbidités ou les différences dans les médicaments utilisés comme normes de soins (p. ex., les corticostéroïdes) entre les deux groupes de traitement peuvent avoir eu une incidence sur les résultats pendant l'étude.

Étude GS-US-540-5758

L'étude GS-US-540-5758 était un essai de phase III à double insu, randomisé, mené sur initiative d'un enquêteur et contrôlé par placebo effectué dans dix hôpitaux à Wuhan, en Chine, chez des patients atteints de COVID-19 grave. Les patients ont été répartis aléatoirement (2:1) pour recevoir soit Veklury, soit un placebo. Les patients du groupe auquel on a administré Veklury ont reçu le médicament pendant une période maximale de 10 jours. Cette étude a pris fin de façon précoce en raison du faible taux de participation des patients et, par conséquent, elle sous-alimentée de faible puissance statitisque.

Le principal paramètre clinique était le délai d'amélioration clinique dans les 28 jours suivant la randomisation. Le délai d'amélioration clinique dans le groupe recevant Veklury n'était pas significativement différent de celui du groupe recevant le placebo. Le temps médian pour l'amélioration clinique était de 21 jours (intervalle interquartile [IIQ] de 13,0 à 28,0) dans le groupe auquel on a administré Veklury comparativement à 23 jours (IIQ de 15,0 à 28,0) dans le groupe auquel on a administré un placebo; rapport de risques (RR) 1,23 (IC à 95 % de 0,87 à 1,75). La mortalité toutes causes confondues au 28^e jour était similaire entre les deux groupes, c'est-à-dire que 22 patients (14 %) sont décédés dans le groupe auquel on a administré Veklury comparativement à 10 patients (13 %) dans le groupe auquel on a administré un placebo; différence de 1,1 % (IC à 95 % de -8,1 à 10,3).

Étude GS-US-540-5773 (SIMPLE-grave)

L'étude SIMPLE-grave est un essai en cours multicentrique de phase III, randomisé et ouvert chez des patients atteints de COVID-19 grave visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité de Veklury administré pendant cinq ou 10 jours. Veklury a été administré par voie intraveineuse à une dose de 200 mg le premier jour, suivie d'une dose de 100 mg les jours suivants, pour une période prévue de cinq ou 10 jours, selon le groupe d'étude. Les patients les plus gravement malades, c'est-à-dire ceux qui ont besoin d'une ventilation mécanique, ont été exclus de cette étude. Seuls les résultats d'une analyse provisoire de cette étude étaient disponibles aux fins d'examen.

Le principal paramètre était le résultat clinique au 14^e jour. Après ajustement en fonction de l'état clinique de base, les participants auxquels on a administré Veklury pendant 10 jours ont eu une distribution similaire de l'état clinique au 14^e jour que ceux auxquels on a administré ce même médicament pendant cinq jours. De plus, la mortalité au 14^e jour était numériquement plus faible dans le groupe de 5 jours par rapport au groupe de 10 jours (8 % par rapport à 11 %).

Étude GS-US-540-5774 (SIMPLE-modérée)

L'étude SIMPLE-modérée est une étude en cours de phase III, randomisée, ouverte et multicentrique chez des patients atteints de COVID-19 modérée visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité de Veklury administré pendant cinq ou 10 jours. Veklury a été administré par voie intraveineuse à une dose de 200 mg le premier jour, suivie d'une dose de 100 mg les jours suivants, pour une période prévue de cinq ou 10 jours, selon le groupe d'étude. Le groupe de contrôle a reçu seulement les soins cliniques standard. Seuls les résultats d'une analyse provisoire de cette étude étaient disponibles aux fins d'examen.

Le principal paramètre d'efficacité était l'état clinique évalué à l'aide d'une échelle ordinale de sept points au 11^e jour. Il a été constaté une amélioration statistiquement importante de l'état clinique au 11^e jour pour les participants auxquels on a administré Veklury pendant cinq jours comparativement à ceux qui reçoivent uniquement des soins cliniques standard (rapport de probabilités 1,65 [IC de 95 % de 1,09 à 2,48], p = 0,017) selon l'analyse du report de la dernière observation (RDO). D'après l'analyse des cas observés (CO), comme précisé dans le protocole, on n'a observé aucune différence entre le groupe auquel on a administré Veklury et celui qui a reçu les soins cliniques standard. Les données concernant la durée du séjour à l'hôpital n'indiquent pas un effet positif pour Veklury (durée de traitement de 5 jours : 8 jours, durée de traitement 10 jours : 8 jours, soins cliniques standard: 7 jours). Pour d'autres paramètres d'efficacité d'intérêt, au 11^e jour, on a été signalé des améliorations de deux points ou plus dans l'échelle ordinale clinique chez 70,2 % des participants qui ont reçu Veklury pendant 5 jours et chez 65,3 % des participants qui ont reçu Veklury pendant 10 jours, et ce, comparativement à 60,5 % de ceux qui ont reçu uniquement des soins cliniques standard. Le rétablissement clinique au 11^e jour a été obtenu dans une proportion numériquement plus grande de patients dans le groupe auquel on a administré Veklury pendant 5 jours (73,8 %) que dans le groupe auquel on a administré Veklury pendant 10 jours (68,4 %) et le groupe ayant reçu les soins cliniques standard (64,0 %).

Indication

Seules des modifications mineures d'ordre rédactionnel ont été apportées à l'indication initiale proposée de Veklury. Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

• Veklury (remdésivir), est indiqué pour le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans ou plus et pesant au moins 40 kg) qui présentent une pneumonie nécessitant une oxygénothérapie.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Veklury approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité de Veklury est appuyée principalement par des données provenant de l'étude en cours de phase III, multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo NIAID ACTT-1. D'autres données sur l'innocuité proviennent de l'étude contrôlée par placebo GS-US-540-5758 chez les patients atteints de COVID-19 grave et de deux études SIMPLE ouvertes, GS-US-540-5773 chez les patients atteints de COVID-19 grave et GS-US-540-5774 chez les patients atteints de COVID-19 modérée. Les études sont décrites dans la section Efficacité clinique.

Dans l'étude NIAID ACTT-1, on a évalué l'innocuité de Veklury chez 531 patients hospitalisés atteints de COVID-19. Selon l'ensemble de données préliminaires, l'incidence des effets indésirables était comparable entre le groupe auquel on a administré Veklury et le groupe auquel on a administré un placebo. Des effets indésirables de catégories 3 ou 4 se sont produits chez 156 patients (28,8 %) du groupe auquel on a administré le Veklury et chez 172 patients (33,0 %) du groupe auquel on a administré un placebo. Les effets indésirables les plus courants dans les groupes auxquels on a administré Veklury et un placebo étaient l'anémie ou une hémoglobine réduite (7,9 % et 9,0 %, respectivement), l'insuffisance rénale aiguë, une diminution du taux de filtration glomérulaire ou de clairance de la créatinine, ou une augmentation de la créatinine sanguine (7,4 % et 7,3 %, respectivement), la pyrexie (5,0 % et 3,3 %, respectivement), l'hyperglycémie ou l'augmentation du taux de glucose sanguin (4,1 % et 3,3 %, respectivement) et l'augmentation des taux d'aminotransférase, y compris l'alanine aminotransférase, l'aspartate aminotransférase ou les deux (4,1 % et 5,9 %, respectivement).

Des effets indésirables graves se sont produits chez 114 patients (21,1 %) du groupe auquel on a administré Veklury et chez 141 patients (27,0 %) du groupe auquel on a administré un placebo. Quatre événements (deux dans chaque groupe de traitement) ont été considérés par les enquêteurs du site comme étant liés à Veklury ou au placebo. Il y a eu 28 effets indésirables graves (5,2 %) d'insuffisance respiratoire dans le groupe auquel on a administré Veklury et 42 (8,0 %) dans le groupe auquel on a administré un placebo. Trente-six patients recevant Veklury et 36 patients recevant un placebo ont interrompu leur traitement avant le 10e jour en raison d'un événement indésirable ou d'un événement indésirable grave autre que le décès. Il n'y a pas eu de décès liés au traitement, comme l'ont considéré les enquêteurs du site.

Dans l'étude GS-US-540-5758, des effets indésirables ont été signalés chez 102 (66 %) des 155 patients du groupe auquel on a administré Veklury et chez 50 (64 %) des 78 patients du groupe auquel on a administré un placebo. Des effets indésirables graves se sont produits plus fréquemment dans le groupe auquel on a administré un placebo que dans le groupe auquel on a administré Veklury. Un plus grand nombre de patients du groupe auquel on a administré Veklury ont abandonné le médicament à l'étude en raison d'effets indésirables comparativement au groupe auquel on a administré un placebo, c'est-à-dire 12 % par rapport à 5 %. Les effets indésirables les plus courants qui ont mené à l'interruption du médicament à l'étude étaient l'infection secondaire, l'insuffisance respiratoire ou le syndrome de détresse respiratoire aiguë et l'insuffisance cardiopulmonaire.

Dans l'étude SIMPLE-grave (GS-US-540-5773), la fréquence et la gravité des effets indésirables étaient plus élevées chez les patients recevant Veklury pendant 10 jours comparativement à ceux recevant Veklury pendant 5 jours. Des augmentations des transaminases et des effets indésirables rénaux ont été signalés plus fréquemment dans le groupe recevant Veklury pendant 10 jours que dans le groupe recevant Veklury pendant 5 jours, ce qui pourrait être dû à des déséquilibres dans certaines caractéristiques de base, des maladies sous-jacentes et des médicaments concomitants.

Dans l'étude SIMPLE-modérée (GS-US-540-5774), des effets indésirables ont été signalés chez 106 (54,9 %) des 193 patients recevant Veklury pendant 10 jours, chez 97 (50,8 %) des 191 patients recevant Veklury pendant 5 jours et chez 90 (45,0 %) des 200 patients recevant les soins cliniques standard. L'incidence globale des effets indésirables de catégorie 3 ou plus, des effets indésirables graves et des décès était généralement comparable entre les trois groupes.

Des mesures adéquates de précaution et des mises en garde ont été incluses dans la monographie de produit de Veklury afin de répondre aux préoccupations soulevées en matière d'innocuité.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Veklury approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.