Sommaire des motifs de décision portant sur Casirivimab and Imdevimab

 

La demande d’autorisation du casirivimab et de l’imdevimab a été examinée en vertu de l’Arrêté d’urgence concernant l’importation, la vente et la publicité de drogues à utiliser relativement à la COVID-19 (arrêté d’urgence), qui a permis une présentation continue et un examen continu. Les données cliniques initiales comprenaient les résultats des phases I et II de l’étude R10933-10987-COV-2067 (étude COV-2067 ci-après). Par la suite, le promoteur a mis à jour la demande avec les résultats de l’étude de phase III, également de l’étude COV-2067, qui était l’étude pivot évaluant l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité des anticorps monoclonaux contre la protéine de spicule du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), le casirivimab et l’imdevimab (administrés ensemble), pour le traitement des patients ambulatoires atteints de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).

À la suite de l’examen, on a imposé des conditions à l’autorisation provisoire du casirivimab et de l’imdevimab pour assurer la qualité, l’innocuité et l’efficacité continues des produits.

 

Pharmacologie clinique

Le casirivimab et l’imdevimab agissent ensemble comme une thérapie combinée d’anticorps monoclonaux. Les deux sont des anticorps monoclonaux non concurrents, antiviraux et entièrement fait d’immunoglobulines humaines G1 (variant de l’IgG1), qui ne sont pas modifiés dans la région cristalline du fragment (Fc). Chaque anticorps cible et se lie spécifiquement au domaine de liaison du récepteur de la glycoprotéine de spicule du SRAS-CoV-2. Cette action neutralise l’infectiosité virale en bloquant la capacité du virus à se lier aux récepteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2). Le blocage de l’interaction de la protéine de spicule avec les récepteurs ACE2 entraîne l’inhibition de l’infection des cellules hôtes. Lorsqu’ils sont administrés ensemble, le casirivimab et l’imdevimab présentent une activité de neutralisation, avec une concentration de 31,0 pM (0,005 μg/ml), ce qui entraîne l’inhibition de 50 % de l’infection virale au cours d’un essai de neutralisation par réduction de plages (PRNT50).

Le casirivimab a été isolé de la plateforme souris d’anticorps humains VelocImmune de Regeneron. L’imdevimab a été isolé des cellules B d’un donneur humain précédemment infecté par le SRAS-CoV-2. 

Les données et les analyses pharmacologiques cliniques étaient limitées. D’après les réponses aux demandes d’information présentées par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et fournies dans la présentation, le promoteur a confirmé l’utilisation d’une méthode bioanalytique validée pour la mesure des concentrations sériques à partir de la sous-étude pharmacocinétique de phase III. Au moment de l’examen, le promoteur n’avait pas effectué d’analyse exposition-effet. Les paramètres pharmacocinétiques sommaires qui comprenaient les concentrations sériques maximales (C_max) à la fin de la perfusion et 28 jours après la dose ont été fournis. Ces données suggèrent une augmentation de l’exposition proportionnelle à la dose pour les doses uniques intraveineuses de 1 200 mg à 8 000 mg (600 mg à 4 000 mg de chaque anticorps), ce qui correspond à la pharmacocinétique linéaire. Les voies métaboliques du casirivimab et de l’imdevimab n’ont pas été caractérisées. Comme anticorps IgG1 monoclonaux humains, le casirivimab et l’imdevimab devraient se dégrader en petits peptides et acides aminés par des voies cataboliques de la même façon que l’IgG endogène.

L’étude COV-2067 a évalué la combinaison du casirivimab et de l’imdevimab chez des patients ambulatoires atteints de COVID-19 aux doses combinées de 1 200 mg (600 mg de casirivimab + 600 mg d’imdevimab), 2 400 mg (1 200 mg de casirivimab + 1 200 mg d’imdevimab) et 8 000 mg (4 000 mg de casirivimab + 4 000 mg d’imdevimab). Les patients traités au casirivimab et à l’imdevimab, administrés ensemble, ont montré une réduction statistiquement significative de la charge virale moyenne des moindres carrés (log10 copies/ml) depuis le point de référence jusqu’au jour 7 par rapport au placebo (‑0,71 log10 copies/ml pour 1 200 mg et ‑0,86 log10 copies/ml pour 2 400 mg). Des effets cohérents ont été observés pour les groupes avec le traitement de 1 200 mg et de 2 400 mg, ce qui indique l’absence d’effet de dose.

Les effets de l’âge, de la déficience rénale ou de la déficience hépatique sur la pharmacocinétique du casirivimab et de l’imdevimab sont inconnus. L’insuffisance rénale ne devrait pas avoir d’incidence sur la pharmacocinétique du casirivimab et de l’imdevimab, car on sait que les anticorps monoclonaux dont le poids moléculaire est supérieur à 50 kDa ne subissent pas d’élimination rénale. De même, la dialyse ne devrait pas avoir d’incidence sur la pharmacocinétique du casirivimab et de l’imdevimab.

Chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 40 kg, la posologie recommandée devrait entraîner des expositions sériques au casirivimab et à l’imdevimab comparables à celles observées chez les adultes, puisque les adultes ayant un poids corporel semblable ont été inclus dans l’étude COV-2067.

Les données sur l’innocuité et l’efficacité des patients de 65 ans et plus sont limitées. Des 4 567 patients randomisés dans le cadre de l’étude COV-2067, 14 % avaient 65 ans et plus et 4 % avaient 75 ans et plus. On ne connaît pas la différence pharmacocinétique du casirivimab et de l’imdevimab chez les patients gériatriques et par rapport aux patients plus jeunes.

Les données de pharmacologie clinique appuient l’utilisation de la combinaison du casirivimab et de l’imdevimab pour l’indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit du casirivimab et de l’imdevimab approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID‑19 de Santé Canada.

Efficacité clinique

Des données cliniques provisoires provenant de l’étude pivot COV-2067 étaient disponibles pour évaluer l’efficacité clinique de la combinaison du casirivimab et de l’imdevimab pour le traitement des patients atteints de symptômes légers à modérés de COVID-19.

Étude pivot

L’étude COV-2067 est une étude clinique de phase III en cours, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo portant sur la combinaison du casirivimab et de l’imdevimab pour le traitement de patients adultes atteints de symptômes légers à modérés de COVID-19 et qui ne sont pas hospitalisés, mais sont considérés comme présentant un haut risque d’hospitalisation et/ou de décès en raison de la progression de la COVID-19. Les patients à haut risque étaient ceux qui présentaient un ou plusieurs des facteurs de risque suivants définis par le protocole : âge de 50 ans et plus; obésité (indice de masse corporelle de ≥ 30 kg/m²); maladies cardiovasculaires, notamment l’hypertension; maladies pulmonaires chroniques, y compris l’asthme; diabète de type 1 ou 2; maladies rénales chroniques, y compris les patients en dialyse; les maladies chroniques du foie; et les patients qui, de l’avis du chercheur, étaient immunodéprimés.

L’étude portait sur des patients adultes (≥18 ans) qui avaient un test de diagnostic positif au SRAS-CoV-2 dans les 72 heures précédant la randomisation, qui n’avaient pas été hospitalisés et qui présentaient au moins un ou plusieurs symptômes de la COVID-19 considérés comme légers ou modérés. L’apparition des symptômes ne devait pas avoir lieu plus de 7 jours avant la randomisation, et le traitement devait être initié dans les 3 jours suivant l’obtention d’un résultat positif au test viral du SRAS-CoV-2. Les principaux critères d’exclusion étaient les suivants : hospitalisation pour la COVID-19 avant la randomisation, ou hospitalisation pour quelque raison que ce soit lors de la randomisation; test sérologique du SRAS-CoV-2 positif antérieur; et/ou test de diagnostic moléculaire ou d’antigènes du SRAS-CoV-2 positif antérieur à partir d’un échantillon prélevé au moins 72 heures avant la randomisation.

La population étudiée était bien équilibrée entre les groupes de traitement. L’âge médian était de 50 ans (tranche d’âge : 18 à 96 ans), avec 14 % des patients étant âgés de 65 ans et plus. De plus, 52 % des patients étaient des femmes, 84 % étaient de race blanche, 5 % étaient de race noire et tous les patients présentaient un ou plusieurs facteurs de risque prédéfinis pour une maladie grave causée par la COVID-19.

Au cours de la phase III (cohorte 1), 4 567 patients ont été randomisés pour recevoir une perfusion intraveineuse unique de la combinaison de 1 200 mg (600 mg de casirivimab + 600 mg d’imdevimab; nombre de patients [n] = 838), de la combinaison de 2 400 mg (1 200 mg de casirivimab + 1 200 mg d’imdevimab; n = 1 529), de la combinaison de 8 000 mg (4 000 mg casirivimab + 4 000 mg d’imdevimab; n = 700) ou un placebo (n = 1500). Au départ, les patients ont été randomisés pour recevoir soit le placebo, soit la combinaison de 2 400 mg ou 8 000 mg de casirivimab et d’imdevimab. Cependant, sur la base des analyses des données de la phase I/II suggérant que les doses de 2 400 mg et de 8 000 mg ont réduit la charge virale de la même façon, le protocole de la phase III a été modifié pour comparer les doses de 2 400 mg et de 1 200 mg à celles du placebo. Les données du groupe de traitement de 8 000 mg ont été présentées sous forme d’analyse descriptive seulement, sans comparaison officielle avec le groupe de traitement par placebo. Des comparaisons ont été effectuées entre des patients affectés par randomisation à des doses spécifiques de casirivimab et d’imdevimab et des patients affectés par randomisation simultanée à un placebo.

L’ensemble d’analyse intégral comprenait tous les patients randomisés présentant des symptômes de COVID-19, qu’ils présentent ou non des facteurs de risque de maladie grave causée par la COVID-19; toutefois, le protocole de l’étude a été modifié afin de ne recruter que les patients considérés à haut risque en fonction de la présence d’un ou plusieurs facteurs de risque définis par le protocole. Par conséquent, le plan d’analyse statistique a également été modifié pour préciser que les résultats primaires et secondaires clés seraient analysés en tenant compte de l’ensemble d’analyse intégral modifié qui incluait tous les patients qui étaient dans l’ensemble d’analyse intégral avec un acide ribonucléique (ARN) du SRAS-CoV-2 détectable par une réaction en chaîne de la polymérase à transcription inverse quantitatif (RT-qPCR) dans les écouvillons rhinopharyngés lors de la randomisation et qui présentaient un ou plusieurs facteurs de risque prédéfinis (listés ci-dessus) pour une maladie grave causée par la COVID-19. L’ensemble d’analyse intégral modifié regroupé (n = 4 057) comprenait le volet de traitement de 8 000 mg. Comme nous l’avons vu ci-dessus, l’ensemble d’analyse intégral modifié excluait les patients qui n’avaient pas d’ARN du SRAS-CoV-2 détectable par RT-qPCR par échantillons rhinopharyngés prélevés au moment de la randomisation. Santé Canada a demandé une analyse plus approfondie de ces patients, et il a été déterminé que leur exclusion n’avait pas d’effet sur les conclusions de l’étude. L’ensemble d’analyse intégral modifié a été utilisé pour analyser les paramètres primaires et secondaires clés.

Si l’on tient compte de l’ensemble d’analyse intégral modifié, 1 355 patients ont reçu la dose combinée de 2 400 mg, 736 patients ont reçu la dose de 1 200 mg et 1 341 patients ont reçu un placebo. Fait important, le volet traitement de 1 200 mg n’a été comparé qu’aux patients inscrits en même temps à un placebo (n = 748) qui constituaient un sous-ensemble du groupe placebo global. Compte tenu de la dynamique de la pandémie en termes de taux d’événements prévus à différents moments, cette approche a été jugée raisonnable.

Le paramètre principal était le taux d’hospitalisations et/ou de décès, toutes causes confondues, survenus jusqu’au 29^e jour de l’ensemble d’analyse intégral modifié. L’erreur de type I a été contrôlée au moyen d’un schéma d’essai hiérarchique, qui spécifiait d’abord l’essai du groupe de 2 400 mg par rapport au placebo. Si la signification statistique était démontrée, le groupe de 1 200 mg devait être testé officiellement par rapport au groupe de patients traités au placebo qui étaient inscrits en même temps que les patients du groupe de 1 200 mg. D’autres tests statistiques ont également été présélectionnés dans le plan d’analyse statistique. Toutefois, ces tests n’ont pas été considérés comme appuyant l’indication recommandée puisqu’ils se limitaient aux analyses de sous-groupes définies par les seuils arbitraires de charge virale rhinopharyngée ou par l’état sérologique, dont aucun n’était clairement lié au taux d’hospitalisation ou de décès.

Dans la comparaison de traitement combiné de 2 400 mg par rapport au placebo, on a observé moins d’événements d’hospitalisation et de décès chez les patients traités. Le taux d’événements chez les patients du groupe placebo était de 4,6 % (62 patients sur 1 341) comparativement à 1,3 % (18 patients sur 1 355) dans le groupe traité avec 2 400 mg. Cela représente une réduction absolue du risque de 3,3 % et une réduction relative du risque de 71,3 % du nombre de patients hospitalisés causés par la COVID-19 ou décès toutes causes confondues (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 51,7 %; 82,9 % [p <0,0001]). Le nombre calculé nécessaire pour traiter afin d’éviter une hospitalisation ou un décès était de 30,35 (IC à 95 % : 29,97, 30,73). Si l’on tient compte du groupe de traitement de 1 200 mg par rapport aux patients inscrits en même temps à un placebo, le taux d’événements chez les patients du groupe placebo était de 3,2 % (24 patients sur 748) comparativement à 1,0 % (7 patients sur 732) dans le groupe de traitement de 1 200 mg. La réduction absolue du risque était de 2,2 % et la réduction relative du risque était de 70,4 % (IC à 95 % : 31,6 %; 87,1 % [p = 0,0024]). Le nombre calculé nécessaire pour traiter pour le groupe de 1 200 mg, comparativement au placebo, était de 44,30 (IC à 95 % : 43,40, 45,22).

Dans l’ensemble, la plupart des événements étaient des hospitalisations liées à la COVID-19. Dans le groupe des placebos, il y a eu trois décès au cours du jour 29 et deux décès supplémentaires après le jour 29, pour un total de cinq décès jusqu’à la fin du suivi de l’étude. Il y a eu un décès dans chaque groupe de traitement.

Les résultats cliniques des phases I et II de l’étude appuient un effet direct du casirivimab et de l’imdevimab sur la charge virale. Des différences statistiquement significatives ont été observées entre le placebo et chacun des groupes de traitement de 2 400 mg et 8 000 mg dans la réduction moyenne pondérée en fonction du temps de la charge virale par rapport au niveau de référence jusqu’au jour 7 après le traitement. Ces résultats ont été confirmés chez les patients à haut risque inscrits à la phase III de l’étude qui ont reçu soit un placebo, soit la combinaison de casirivimab et d’imdevimab à 1 200 mg, ou soit la combinaison de casirivimab et d’imdevimab à 2 400 mg.

Indication

Le promoteur a déposé la demande d’autorisation du casirivimab et de l’imdevimab en vertu de l’arrêté d’urgence avec l’indication suivante :

• Le casirivimab et l’imdevimab sont indiqués pour le traitement de la maladie coronavirus 2019 (COVID-19) avec des symptômes légers à modérés chez les adultes et les enfants (12 ans et plus pesant au moins 40 kg) qui ont une infection au SRAS-CoV-2 confirmée en laboratoire et qui présentent un haut risque de maladie grave causée par la COVID-19.
   
• Le terme « haut risque » s’applique aux patients qui répondent à au moins un des critères suivants :
   
  • 60 ans et plus;
  • obésité;
  • maladies cardiovasculaires, y compris l’hypertension;
  • maladie pulmonaire chronique, y compris l’asthme;
  • diabète de type 1 ou 2;
  • néphropathie chronique, y compris ceux qui sont en dialyse;
  • maladie chronique du foie;
  • immunodéprimé, selon l’évaluation du chercheur. Les exemples comprennent le traitement du cancer, la greffe de moelle osseuse ou d’organe, les déficiences immunitaires, le VIH (s’il est mal contrôlé ou s’il y a des signes de sida), la drépanocytose, la thalassémie et l’utilisation prolongée de médicaments immunodépressifs.

Santé Canada a révisé l’indication proposée pour renvoyer les patients qui présentent un haut risque d’hospitalisation ou de décès, plutôt que de faire référence à la progression vers une maladie grave causée par la COVID-19. Cela s’harmonise mieux avec l’ensemble de données fourni, dans lequel le résultat principal a démontré une réduction statistiquement significative du taux d’hospitalisations ou de décès chez les patients traités par rapport au placebo. Santé Canada a également tenu compte de l’inclusion d’un ensemble défini de facteurs de risque dans l’indication, mais a déterminé que les critères de sélection des patients, guidés par les facteurs de risque définis par le protocole dans l’essai clinique pivot, serait plus approprié dans la section Posologie et administration de la monographie du produit pour le casirivimab et l’imdevimab que dans l’indication. Cette approche aide les professionnels de la santé à faire preuve de jugement clinique en ce qui concerne l’identification des facteurs de risque des patients, qui peuvent changer à mesure que de nouvelles données sont recueillies tout au long de la pandémie, tout en fournissant des renseignements sur les facteurs de risque pris en compte dans la sélection des patients pour l’essai clinique pivot. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

• Le casirivimab et l’imdevimab, à administrer ensemble, sont indiqués pour le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) d’intensité légère ou modérée, confirmée par un test de dépistage direct du virus SRAS-CoV-2, chez les adultes et les adolescents (de 12 ans et plus pesant au moins 40 kg) présentant un risque élevé d’évolution de la maladie entraînant l’hospitalisation et/ou le décès.

 

 

Analyse d’efficacité

La dose totale recommandée de 2 400 mg (1 200 mg de casirivimab + 1 200 mg d’imdevimab) administrée sous forme de perfusion intraveineuse unique sur une période d’une heure est corroborée par la réduction statistiquement significative, comparativement au placebo, du nombre d’hospitalisations et de décès jusqu’au 29^e jour de la phase III, cohorte 1 (adultes avec facteurs de risque) de l’^e jour de la phase III, cohorte 1 (adultes avec facteurs de risque) de l’étude pivot COV-2067. Un troisième groupe de traitement a été traité avec une dose totale de 1 200 mg (600 mg de casirivimab + 600 mg d’imdevimab), ce qui a également montré une réduction statistiquement significative des hospitalisations et des décès par rapport au placebo au cours de la même période. L’effet du traitement a été considéré comme modéré, mais potentiellement significatif, avec des réductions du risque absolu (pour l’hospitalisation ou le décès) de 2,2 % et de 3,3 % pour les groupes de traitement de 1 200 mg et de 2 400 mg, respectivement, comparativement au placebo. Les réductions du risque relatif étaient de 71,3 % (2 400 mg par rapport au placebo) et de 70,4 % (1 200 mg par rapport au placebo).

Santé Canada recommande que la dose combinée de 2 400 mg de casirivimab et d’imdevimab soit maintenue au moins jusqu’à ce qu’on puisse confirmer que les doses plus faibles conservent leur efficacité contre les variants préoccupants, qui n’ont pas largement circulé au cours de la période examinée de l’essai clinique pivot en cours. Par ailleurs, bien qu’aucune comparaison n’ait été faite, il semblait y avoir une tendance à une plus grande réduction des hospitalisations dans le groupe de traitement de 2 400 mg comparativement au groupe de traitement de 1 200 mg, tant dans les analyses des résultats primaires que dans les analyses de référence. Cela peut être dû à l’imprécision des résultats du groupe de traitement de 1 200 mg associés à une taille d’échantillon plus faible ou à l’évolution des taux d’événements au fil du temps (le groupe de 1 200 mg a été lancé tard dans l’essai), mais les raisons de la différence sont incertaines. Face à un agent infectieux en évolution, Santé Canada est d’avis que la capacité de neutralisation maximale des produits antiviraux autorisés (comme démontré par la dose de 2 400 mg) devrait être maintenue. En particulier, la dose de 2 400 mg n’était pas associée à un risque plus élevé d’effets indésirables que les doses plus faibles.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit du casirivimab et de l’imdevimab approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID‑19 de Santé Canada.

Innocuité clinique

Phases I, II et III (Cohorte 1) de l’étude pivot COV-2067

Tout au long de l’étude en cours COV-2067 (décrite dans la section sur l’efficacité clinique), le promoteur a effectué une évaluation de l’innocuité qui s’est limitée à la collecte d’événements indésirables survenant durant le traitement. Au cours des phases I, II et III (cohorte 1), les rapports ciblés sur l’innocuité comprenaient les événements indésirables graves, les réactions liées à la perfusion de grade 2 ou plus, et les réactions d’hypersensibilité de grade 2 ou plus. Au cours de la phase I seulement, on a enregistré des événements indésirables survenant durant le traitement de grade 3 ou plus. Au cours de la phase III seulement, on a consigné les événements indésirables survenant durant le traitement qui ont mené à une visite médicale (hospitalisation, visite à l’urgence, cabinet du médecin, télémédecine). Ce rapport limité sur l’innocuité pourrait avoir entraîné une sous-déclaration de certains effets indésirables, par exemple les réactions de grade 1 liées à la perfusion ou les réactions d’hypersensibilité; cependant, on s’attend à ce que les effets indésirables importants soient saisis en se concentrant sur les événements indésirables d’intérêt particulier de grade supérieur, les événements indésirables graves et les événements qui ont conduit les patients à consulter un médecin. Il est important de noter que le résumé de l’innocuité qui suit est limité à la population adulte.

Phases I et II (innocuité combinée)

Les ensembles d’analyse de l’innocuité comprenaient tous les patients qui ont été randomisés et qui ont reçu tout médicament dans le cadre de l’étude. Au cours des phases I et II combinées, 262 patients ont reçu un placebo, 258 patients ont reçu la combinaison de 2 400 mg (1 200 mg de casirivimab + 1 200 mg d’imdevimab) et 260 patients ont reçu la combinaison de 8 000 mg (4 000 mg de casirivimab + 4 000 mg d’imdevimab). Des événements indésirables graves se sont produits chez 6 (2,3 %) patients ayant reçu un placebo, 4 (1,6 %) patients ayant reçu 2 400 mg de casirivimab et d’imdevimab et 2 (0,8 %) patients ayant reçu 8 000 mg de casirivimab et d’imdevimab. Les événements indésirables d’intérêt particulier (réactions liées à la perfusion/réactions d’hypersensibilité de grade 2 et plus) étaient peu fréquents dans les groupes ayant reçu un traitement et se produisaient chez 0,8 % des patients ayant reçu un placebo, 0 % des patients ayant reçu 2 400 mg de casirivimab et d’imdevimab, et 1,5 % des patients ayant reçu 8 000 mg de casirivimab et d’imdevimab. Des événements indésirables survenant durant le traitement de grade 3 et 4 ont été observés avec des fréquences semblables dans les groupes de traitement, la plus forte proportion étant observée chez les patients traités au placebo à 1,5 %. Les événements indésirables graves signalés chez plus d’un patient étaient l’hypoxie et la pneumonie, qui se sont produits chacun chez deux patients qui ont reçu un placebo. Une pneumonie a également été signalée chez un patient qui a reçu 2 400 mg de casirivimab et d’imdevimab.

Phase III (Cohorte 1)

Dans l’ensemble d’analyses de l’innocuité de la phase III (cohorte 1), 1 843 patients ont reçu un placebo, 827 patients ont reçu la combinaison de 1 200 mg (600 mg de casirivimab + 600 mg d’imdevimab), 1 849 patients ont reçu la combinaison de 2 400 mg (1 200 mg de casirivimab + 1 200 mg d’imdevimab) et 1 012 patients ont reçu la combinaison de 8 000 mg (4 000 mg de casirivimab + 4 000 mg d’imdevimab). Des événements indésirables graves se sont produits chez 74 (4,0 %) patients traités avec un placebo, 9 (1,1 %) patients traités avec 1 200 mg de casirivimab et d’imdevimab, 24 (1,3 %) patients traités avec 2 400 mg de casirivimab et d’imdevimab et 17 (1,7 %) patients traités avec 8 000 mg de casirivimab et d’imdevimab. Les événements indésirables d’intérêt particulier (réactions liées à la perfusion/hypersensibilité de grade 2 ou plus) étaient peu fréquents dans les groupes de traitement, se produisant chez moins de 0,5 % des patients dans un groupe de traitement donné. Le résumé des données fournit la tabulation des événements indésirables graves par catégorie d’organe du système. En particulier, les événements indésirables graves semblaient être principalement la conséquence de la COVID-19 (p. ex., hypoxie, dyspnée et pneumonie), plutôt que le résultat du traitement, avec un taux plus élevé d’événements indésirables graves observées chez les patients qui ont reçu un placebo comparativement aux patients traités. Cinq patients (0,3 %) du groupe du placebo sont décédés, tout comme un patient (0,1 %) dans chacun des groupes du traitement avec le casirivimab et l’imdevimab. Aucun des décès n’a été considéré comme étant lié au traitement à l’étude.

Dans l’ensemble, la combinaison du casirivimab et de l’imdevimab semblent bien tolérés dans toute la gamme de doses étudiées. Étant donné la nature des produits (anticorps monoclonaux recombinants), il y a un risque d’hypersensibilité et de réactions anaphylactiques. De plus, l’administration par perfusion intraveineuse est associée au risque de réactions à la perfusion. Pour ces raisons, ces risques particuliers ont été inclus dans les mises en garde et les précautions de la monographie de produit pour le casirivimab et l’imdevimab.

Étude complémentaire

Au moment de l’examen, l’étude COV-20145 était une étude en cours, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo, en groupes parallèles, visant à évaluer le profil dose-réponse des doses uniques intraveineuses ou sous-cutanées de casirivimab et d’imdevimab chez des patients ambulatoires atteints d’une infection par le SRAS-CoV-2. Les patients admissibles, qui étaient des adultes asymptomatiques ou qui avaient la COVID-19, mais qui ne présentaient aucun facteur de risque pour une maladie grave causée par la COVID-19, ont été randomisés également pour recevoir une dose unique de la combinaison du casirivimab et de l’imdevimab ou de placebo par injection sous-cutanée ou perfusion intraveineuse. L’étude a recruté 1 164 patients, dont 803 sont inclus dans l’analyse.

Les variables d’innocuité recueillies comprenaient les événements indésirables survenant durant le traitement, les événements indésirables graves survenant durant le traitement, et les événements indésirables d’intérêt particulier survenant durant le traitement (réactions liées à la perfusion de grade 2 et plus, réactions au site d’injection de grade 3 et plus, réactions d’hypersensibilité de grade 2 et plus, et tout événement indésirable survenant durant le traitement ayant entraîné une hospitalisation ou une visite aux urgences, que la visite soit liée ou non à la COVID-19).

Même si les résultats de l’étude n’étaient pas pertinents en ce qui a trait à l’efficacité pour la population indiquée, l’étude n’a montré aucun signe préoccupant concernant l’innocuité. Le taux d’événements indésirables survenant durant le traitement était semblable entre le placebo intraveineux et le casirivimab et l’imdevimab intraveineux. Le taux d’événements indésirables survenant durant le traitement observé dans les groupes de traitement sous-cutané semblait également semblable à celui observé dans les groupes de traitement intraveineux. Les réactions liées à la perfusion, les réactions au point d’injection, et l’hypersensibilité n’ont pas été observées dans cette étude.

Analyse de l’innocuité

L’innocuité de la combinaison du casirivimab et de l’imdevimab reposait sur des rapports limités sur l’étude en cours de Phase II/III, COV-2067. Des événements indésirables graves et imprévus qui n’ont pas été signalés auparavant avec l’utilisation de la combinaison (casirivimab et imdevimab) peuvent se produire. Au moment de l’autorisation, les résultats de l’étude indiquent que le profil de sécurité d’une dose combinée unique de 2 400 mg (1 200 mg de casirivimab + 1200 mg d’imdevimab) est relativement banal.

Des réactions d’hypersensibilité graves, notamment l’anaphylaxie, ainsi que des réactions liées à la perfusion ont été signalées avec l’administration de la combinaison de casirivimab et d’imdevimab. Ces réactions peuvent être graves ou mettre la vie en danger. De plus, il existe un risque d’échec du traitement, car les variants viraux du SRAS-CoV-2 en circulation peuvent être associés à une résistance aux anticorps monoclonaux comme le casirivimab et l’imdevimab. Les professionnels de la santé devraient examiner régulièrement les renseignements sur la résistance antivirale dans la monographie du produit pour le casirivimab et l’imdevimab (Section 15 - Microbiologie) pour obtenir des détails sur des variants et des résistances particulières, car ces données sont régulièrement mises à jour.

Des mises en garde et des précautions appropriées sont prévues dans la monographie du produit approuvée pour le casirivimab et l’imdevimab afin de répondre aux préoccupations en matière d’innocuité.

Il existe peu de données sur l’utilisation du casirivimab avec l’imdevimab chez les femmes enceintes. La combinaison du casirivimab et de l’imdevimab doit être utilisée pendant la grossesse seulement si les avantages potentiels justifient le risque potentiel pour la mère et le fœtus compte tenu de tous les facteurs de santé connexes.

Il n’existe aucune donnée disponible sur la présence du casirivimab et/ou de l’imdevimab dans le lait humain ou le lait d’origine animale, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets du médicament sur la production laitière. On sait que l’immunoglobuline G (IgG) maternelle est présente dans le lait humain. Les avantages de l’allaitement maternel sur le plan du développement et de la santé doivent être pris en compte, de même que le besoin clinique de la mère pour la combinaison du casirivimab et de l’imdevimab, et tout effet indésirable potentiel du casirivimab et de l’imdevimab sur l’enfant allaité ou de la condition maternelle sous-jacente.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit du casirivimab et de l’imdevimab approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID‑19 de Santé Canada.