Sommaire des motifs de décision portant sur Covifenz

La présentation de drogue nouvelle pour Covifenz (particules pseudo‑virales [PPV] de la protéine de spicule du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 [SRAS‑CoV‑2]) a été présentée et examinée conformément au Règlement sur les aliments et drogues, qui permettait un processus de présentation et d’examen continu. À la suite de l’examen des renseignements présentés, un avis de conformité a été émis à l’égard de Covifenz, accompagné des conditions pour gérer toute incertitude ou atténuer les risques liés au médicament.

Pharmacologie clinique

Covifenz est un vaccin avec adjuvant composé de PPV à partir de plantes qui imitent étroitement le SRAS‑CoV‑2 indigène et activent les réponses immunitaires locales innées. Le vaccin induit par la suite des anticorps neutralisants et des réponses immunitaires cellulaires dirigées contre l’antigène de spicule, qui peuvent contribuer à la protection contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID‑19).

On n’a pas effectué d’études pharmacocinétiques visant à démontrer l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion de particules de type coronavirus (CoVLP) puisqu’elles ne sont habituellement pas requises pour les vaccins.

On a évalué la pharmacodynamique des CoVLP dans les études 019 et 021 (toutes deux en cours, décrites dans la section Efficacité clinique) au moyen d’évaluations de l’immunité humorale et médiée par les cellules chez les participants immunisés au moyen de CoVLP.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Covifenz approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID‑19 de Santé Canada.

Efficacité clinique

On a évalué l’efficacité clinique de Covifenz au cours de l’étude 021, une étude de phase II/III randomisée et contrôlée par placebo chez des participants de 18 ans et plus. On a obtenu les données primaires sur l’efficacité au cours de la phase III, tandis que les données sur l’immunogénicité ont été recueillies au cours de la phase II et sont collectées dans la phase III au moment de l'autorisation. Les données d’une étude de détermination de la dose de phase I, l’étude 019, ont également été présentées à l’appui du schéma posologique utilisé dans l’étude 021 (deux doses de 3,75 mcg de PPV avec l’adjuvant AS03 [adjuvant system 03; système d’adjuvant 03], administrées à 21 jours d’intervalle).

La phase III de l’étude 021 a été conçue pour évaluer l’efficacité, l’immunogénicité et l’innocuité de Covifenz par rapport au placebo chez les participants âgés de 18 ans et plus. Cette phase de l’étude était déterminée par les événements et à l’insu de l’observateur, les participants étant répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit Covifenz, soit un placebo. Les caractéristiques démographiques et au niveau de référence ont été équilibrées entre les deux groupes de traitement. La date de la première visite des participants était le 15 mars 2021. Au moment de l’autorisation, cette étude était en cours.

Les participants atteints d’une maladie chronique stable préexistante (y compris, mais sans s’y limiter, l’obésité, l’hypertension documentée et le diabète) ont été inclus dans l’étude. La maladie chronique stable préexistante est définie comme étant l’absence d’apparition ou d’exacerbation d’une maladie chronique préexistante trois mois avant la vaccination. Les personnes qui avaient déjà reçu un diagnostic de COVID‑19 confirmé en laboratoire ont été exclues de l’étude.

À la date limite de la collecte des données sur l’efficacité du 20 août 2021, 24 141 participants ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit deux doses de Covifenz (12 074 participants), soit deux doses d’un placebo (12 067 participants), à intervalle de 21 jours (de 19 à 23 jours, selon le protocole de l’étude). À ce stade, 24 076 participants (99,7 %) avaient reçu au moins une dose de Covifenz ou d’un placebo. Des interruptions prématurées se sont produites dans les deux groupes, y compris chez 1 508 des 12 074 participants qui ont reçu Covifenz (12,5 %) et chez 4 567 des 12 067 participants qui ont reçu le placebo (37,9 %).

Après avoir reçu la deuxième dose, 9 599 participants qui ont reçu Covifenz (79,8 %) et 6 963 participants qui ont reçu le placebo (57,8 %) ont reçu un suivi pendant au moins deux mois. Le temps médian de suivi après l’administration de la deuxième dose était de 3,1 mois (intervalle : de 0 à 6,8 mois) pour les participants qui ont reçu Covifenz et de 2,5 mois (intervalle : de 0 à 6,8 mois) pour les participants qui ont reçu le placebo. Les participants continueront d’être suivis pendant 12 mois après l’administration de la deuxième dose afin d’évaluer l’innocuité et la persistance de la réponse immunitaire.

Le paramètre principal était la première occurrence d’une infection symptomatique au SRAS‑CoV‑2 confirmée en laboratoire (par réaction en chaîne par polymérase avec transcription inverse [RT‑PCR]) (détectée sept jours ou plus après l’administration de la deuxième dose de vaccin) au moment de l’analyse d’efficacité du vaccin primaire. Dans la population évaluable selon le protocole de 20 090 participants, 157 participants ont eu une infection au SRAS‑CoV‑2 confirmée en laboratoire détectée sept jours ou plus après l’administration de la deuxième dose. Trente‑neuf cas ont été confirmés chez les participants qui ont reçu Covifenz et 118 cas ont été confirmés chez les participants qui ont reçu le placebo. D’après ces données, les critères de réussite pour l’efficacité du vaccin ont été respectés, puisque l’estimation de l’efficacité du vaccin était de 71,0 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 58,7, 80,0).

Deux participants, qui ont tous deux reçu le placebo, ont été atteints d’une COVID‑19 grave détectée sept jours ou plus après l’administration de la deuxième dose. Chez les adultes en santé âgés de 65 ans et plus (127 participants), seulement deux cas de COVID‑19 ont été détectés sept jours ou plus après l’administration de la deuxième dose, avec un cas dans chaque groupe de traitement.

En date du 3 décembre 2021, le séquençage du génome du SRAS‑CoV‑2 a été effectué pour 114 des 157 cas de COVID‑19 (72,6 %) détectés dans la population évaluable selon le protocole. Le séquençage n'a pas pu être effectué pour 21 des 157 cas (13,4 %). Chez les participants qui ont reçu Covifenz, 11 cas d'infection par le SRAS‑CoV‑2 ont été causés par le variant Delta et six cas par le variant Gamma. Chez les participants qui ont reçu le placebo, cinq cas de COVID‑19 ont été causés par le variant Alpha, 39 cas ont été causés par le variant Delta, 46 cas ont été causés par le variant Gamma, trois cas ont été causés par le variant Lambda et quatre cas ont été causés par le variant Mu. Aucun des cas détectés de COVID‑19 pour lesquels le séquençage a été effectué n'a été causé par la souche originale de SRAS‑CoV‑2.

Au moment de l'autorisation de Covifenz, le variant Omicron était un variant d'intérêt en raison de sa prévalence croissante dans le monde entier. On a effectué un essai supplémentaire de neutralisation du virus vivant chez les participants qui ont reçu deux doses de 3,75 mcg de Covifenz pour évaluer la réactivité croisée des anticorps neutralisants contre la souche de SRAS‑CoV‑2 originale et avec les variants Alpha, Beta, Gamma, Delta et Omicron. On a obtenu les titres moyens géométriques (TMG) des anticorps neutralisants par rapport aux diverses souches au 21e jour suivant l'administration de la deuxième dose et six mois après l'administration de la deuxième dose. Des données limitées ont montré que les TMG des anticorps neutralisants contre le variant Omicron dans les 21 jours et les six mois suivant l'administration de la deuxième dose étaient 47 fois et 12 fois plus faibles, respectivement, que les TMG des anticorps neutralisants contre la souche initiale du SRAS‑CoV‑2. L'incidence exacte des niveaux inférieurs d'anticorps neutralisants sur l'efficacité du vaccin contre le variant Omicron demeure inconnue. D'autres données sont nécessaires pour évaluer l'efficacité du vaccin contre le variant Omicron.

Immunogénicité

La phase II de l’étude 021 a examiné l’immunogénicité et l’innocuité de Covifenz (3,75 mcg de PPV avec l’adjuvant AS03) par rapport au placebo chez les participants âgés de 18 ans et plus. Les participants ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 5:1 pour recevoir soit deux doses de Covifenz, soit deux doses d’un placebo au moyen d’injections intramusculaires, à 21 jours d’intervalle.

L’immunogénicité a été évaluée au moyen de l’analyse des TMG des anticorps neutralisants. Les participants à l’étude ont été regroupés en trois populations :

• la population 1, composée de 259 adultes en bonne santé âgés de 18 à 64 ans;
• la population 2, composée de 235 adultes en bonne santé âgés de 65 ans et plus;
• la population 3, composée de 138 adultes ayant des comorbidités importantes âgés de 18 ans et plus.

Pour les participants qui ont reçu Covifenz, les niveaux de référence des TMG des anticorps neutralisants dans les populations 1, 2 et 3 étaient respectivement de 5,3, 5,2 et 8,9. Trois semaines après l’administration de la première dose, les TMG ont été calculés comme étant de 44,3, 29,7 et 49,1. Ceux‑ci sont passés à 2 033,6, 1 917,7 et 1 962,0 trois semaines après l’administration de la deuxième dose. Les taux de séroconversion (c’est‑à‑dire, les proportions de participants qui ont connu une augmentation au moins quatre fois plus importante des titres des anticorps neutralisants) dans les populations 1, 2 et 3 étaient de 99,2 %, 97,7 % et 95,8 %, respectivement, trois semaines après l’administration de la deuxième dose. Covifenz a induit une réponse immunitaire à médiation cellulaire de type 1 après la première vaccination, réponse qui a augmenté trois semaines après l’administration de la deuxième dose du vaccin. On a observé une réponse immunitaire à médiation cellulaire de type 2 similaire après la deuxième vaccination, démontrant que Covifenz induisait une réponse immunitaire équilibrée à médiation cellulaire.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Covifenz a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante :

• Covifenz est indiqué pour l’immunisation active des personnes âgées de 18 ans et plus, afin de prévenir la maladie à coronavirus 2019 (COVID‑19) causée par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS‑CoV‑2).

Même si l’indication proposée était pour les personnes de 18 ans et plus, les données disponibles sur les personnes de 65 ans et plus ne sont pas suffisantes pour démontrer l’efficacité et l’innocuité de Covifenz au sein de cette population. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

• Covifenz est indiqué pour l’immunisation active des personnes âgées de 18 à 64 ans, afin de prévenir la maladie à coronavirus 2019 (COVID‑19) causée par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS‑CoV‑2).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Covifenz approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID‑19 de Santé Canada.

Innocuité clinique

Les données probantes de l’innocuité clinique de Covifenz ont été principalement fournies par les données de la phase III de l’étude 021, qui est décrite dans la section Efficacité clinique. À la date limite de la collecte des données d’innocuité du 25 octobre 2021, l’ensemble d’analyse de l’innocuité comprenait 24 076 participants qui ont reçu au moins une injection soit de Covifenz (12 036 participants), soit d’un placebo (12 040 participants). Une deuxième dose a été administrée à 22 087 participants (91,7 %).

Les réactions indésirables systémiques et locales sollicitées ont été signalées plus fréquemment chez les participants qui ont reçu Covifenz que chez ceux qui ont reçu le placebo. Chez les adultes âgés de 18 à 64 ans, les réactions indésirables locales et systémiques sollicitées les plus fréquemment signalées après l’administration de la première et/ou de la deuxième dose de Covifenz étaient la douleur au point d’injection (92,5 %), les maux de tête (68,5 %), les douleurs musculaires (67,8 %), la fatigue (64,7 %), un sentiment d’inconfort généralisé (63,8 %), les frissons (46,7 %), les douleurs articulaires (40,0 %), de l’enflure au point d’injection (38,0 %), de l’enflure dans le cou (22,2 %), de l’érythème au point d’injection (20,1 %), de l’enflure à l’aisselle (15,1 %) et de la fièvre (9,7 %). Les réactions indésirables étaient habituellement d’intensité faible ou moyenne et disparaissaient en un à trois jours. On a plus souvent signalé des réactions indésirables locales et systémiques sollicitées de grade 2 ou d’une intensité supérieure après l’administration de la deuxième dose qu’après la première. Moins de 1,6 % des réactions indésirables sollicitées étaient d’une intensité supérieure ou égale à un grade 3.

Dans l’ensemble d’analyse de l’innocuité, les 11 933 participants qui ont reçu Covifenz et les 11 924 participants qui ont reçu le placebo étaient âgés de 18 à 64 ans. Des événements indésirables non sollicités (graves et non graves) ont été signalés chez 3 140 participants qui ont reçu Covifenz (26,3 %) et 2 759 participants qui ont reçu le placebo (23,1 %). Des événements indésirables graves (EIG) ont été signalés chez 47 des participants (0,4 %) qui ont reçu Covifenz et 38 des participants (0,3 %) qui ont reçu un placebo. Il n’y avait pas de tendances notables ni de déséquilibres numériques importants entre les groupes de traitement pour les catégories particulières des événements indésirables graves qui suggéreraient un lien de causalité avec Covifenz. Des événements indésirables nécessitant des soins médicaux ont été signalés chez 5,8 % des participants qui ont reçu Covifenz et 5,6 % des participants qui ont reçu un placebo. Des événements indésirables entraînant le retrait de l’étude ont été signalés chez cinq des participants (< 0,1 %) qui ont reçu Covifenz et 13 des participants (0,1 %) qui ont reçu le placebo. On n’a signalé aucun décès ou événement indésirable grave lié à Covifenz.

On a signalé des maladies à médiation immunitaire potentielles (MMIp) chez 21 participants (< 0,1 %) qui ont reçu Covifenz et 10 participants qui ont reçu le placebo (< 0,1 %). Les MMIp qui ont été signalés seulement chez les participants qui ont reçu Covifenz comprenaient l’enflure pharyngienne (cinq cas), le psoriasis (trois cas), l’arythmie (un cas) et la thrombose veineuse profonde (un cas). On a signalé des cas de paralysie de Bell ou de paralysie faciale chez trois participants qui ont reçu Covifenz et un participant qui a reçu le placebo. On a signalé un cas de myocardite dans chaque groupe de traitement. Le cas de myocardite dans le groupe de traitement au moyen de Covifenz s’est produit chez un participant qui a obtenu un résultat positif au test de dépistage de la COVID‑19. On n’a signalé aucun cas de réactions d’anaphylaxie. Les renseignements disponibles au moment de l’autorisation étaient insuffisants pour établir si un lien de causalité existe entre les MMIp et le vaccin Covifenz.

Les données sur l’efficacité et l’innocuité disponibles pour les participants de 65 ans et plus sont limitées. L’analyse de l’efficacité était fondée sur le nombre total de 20 090 participants, dont 188 avaient 65 ans et plus. L’analyse de l’innocuité était fondée sur le nombre total de 24 076 participants de 18 ans et plus, dont 219 avaient 65 ans et plus. Comme les données n’étaient pas suffisantes pour appuyer une indication pour les personnes de ce groupe d’âge, Santé Canada a approuvé Covifenz pour les personnes âgées de 18 à 64 ans.

Plan de gestion des risques

Medicago Inc. a présenté un plan de gestion des risques (PGR) de base accompagné d'un addenda canadien au PGR à Santé Canada dans le cadre de la présentation aux fins d'autorisation. Le PGR est conçu de manière à décrire les problèmes d’innocuité connus et potentiels, afin de présenter un plan de surveillance et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place afin de réduire au minimum les risques associés au produit.

L’information suivante concerne le PGR présenté par Medicago Inc. dans le cadre de la présentation de drogue nouvelle pour Covifenz. Il incombe au promoteur de surveiller le profil d’innocuité de ce vaccin et de présenter une mise à jour du PGR si les avantages, risques et incertitudes associés à ce vaccin ont été modifiés de façon importante. Les mises à jour du PGR figureront dans le tableau des activités postautorisation de Covifenz.

D’après les résultats d’études cliniques et non cliniques, le PGR ne comprenait aucun risque important identifié et trois risques importants potentiels : l’anaphylaxie et les réactions allergiques graves; la maladie aggravée associée à un vaccin, y compris la maladie respiratoire aggravée associée à un vaccin; et les MMIp. Sept domaines figurent dans les informations manquantes (données cliniques limitées/absentes), soit « utilisation chez les femmes enceintes ou pendant l'allaitement », « utilisation chez la population pédiatrique », « utilisation chez les personnes immunodéprimées », « utilisation chez les personnes atteintes d'une maladie auto‑immune ou de troubles inflammatoires », « utilisation chez les personnes fragiles présentant un état de santé instable et des comorbidités », « interaction avec d’autres vaccins », et « innocuité à long terme ». Les activités de pharmacovigilance courantes et les mesures supplémentaires proposées pour les risques susmentionnés sont considérées acceptables et le promoteur a confirmé qu’elles seraient appliquées au contexte canadien. Les autres activités de pharmacovigilance incluent la surveillance continue de l’innocuité dans les études cliniques en cours ainsi que dans trois études postautorisation prévues : deux études visant à évaluer l’innocuité de Covifenz à l'aide de bases de données électroniques de dossiers de santé et d'un registre d’exposition au vaccin lors de la grossesse. Les mesures courantes d'atténuation des risques (c’est‑à‑dire la monographie du produit et l'étiquetage) sont également jugées appropriées.

Suite à l'évaluation du PGR, Santé Canada, a recommandé d'inclure « efficacité à long terme » à titre d'information manquante. Il est attendu à ce que le promoteur fournisse une mise à jour du PGR de base accompagné d'un addenda canadien en temps opportun si un signal d'un problème d'innocuité est identifié lors de la surveillance postautorisation en cours.

De plus, au cours de la période suivant la mise en marché, le promoteur fournira les renseignements sur les aspects suivants :

• Adultes plus âgés : Les adultes plus âgés ont été inclus dans le programme de développement clinique. Le promoteur devra soumettre des rapports mensuels sur l’innocuité à Santé Canada comprenant des analyses des sous‑populations selon l’âge et le genre.
• Enfants : Les enfants n’étaient pas inclus dans le programme de développement clinique. Cette sous‑population a été déterminée comme étant une information manquante dans le PGR. Le promoteur devra soumettre des rapports mensuels sur l’innocuité à Santé Canada. Des études sur Covifenz chez les enfants sont prévues.
• Femmes enceintes : De plus amples informations sont nécessaires sur l’utilisation du vaccin chez les femmes enceintes. Cette sous‑population a été déterminée comme étant une information manquante dans le PGR. Le promoteur surveillera l’innocuité et soumettra des rapports mensuels à Santé Canada. Le promoteur évaluera les résultats sur la grossesse et la lactation lors des études en cours et prévues, y compris au moyen d’un registre de grossesse.
• Femmes qui allaitent : Cette sous‑population a été déterminée comme étant une information manquante dans le PGR. Le promoteur soumettra des rapports mensuels sur l’innocuité à Santé Canada. Le promoteur évaluera les résultats sur la grossesse et la lactation lors des études en cours et prévues, y compris au moyen d’un registre de grossesse.
• Personnes immunodéprimées et personnes atteintes de maladies chroniques ou débilitantes : Ces personnes n’étaient pas incluses dans le programme de développement clinique. Cette sous‑population a été déterminé comme étant une information manquante dans le PGR. Le promoteur soumettra des rapports mensuels sur l’innocuité à Santé Canada.
• Anaphylaxie : Le risque d’anaphylaxie a été identifié comme un risque important potentiel dans le PGR. Ce risque sera évalué au moyen d’activités de pharmacovigilance de routine et déclaré dans les rapports mensuels sur l’innocuité.
• Populations autochtones au Canada : Les effets indésirables associés à un médicament pour toutes les sous‑populations, notamment les Autochtones, seront signalés rapidement et évalués dans les rapports mensuels sur l'innocuité.

Le promoteur est tenu de signaler rapidement les effets indésirables et de fournir des rapports mensuels sur l’innocuité. Ces rapports seront reflétés dans le tableau des activités postautorisation pour Covifenz.

Les résultats relatifs à l'innocuité et à l'efficacité des études en cours et prévues seront soumis à une évaluation au fur et à mesure qu'ils seront disponibles et devront inclure des informations relatives aux populations particulières, p. ex., les femmes enceintes. Ensemble, les résultats de ces études et les rapports mensuels sur l'innocuité devraient permettre de combler les lacunes en matière de données relatives à l'innocuité et à l'efficacité du vaccin à long terme, aux interactions avec d'autres vaccins et aux sous‑populations particulières (p. ex., les femmes enceintes ou qui allaitent, la population pédiatrique de moins de 18 ans, les personnes atteintes d'une maladie auto‑immune ou de troubles inflammatoires, les personnes immunodéprimées et les personnes fragiles présentant un étant de santé instable et des comorbidités).

Ensemble, les résultats de l’évaluation de l’innocuité ont démontré que Covifenz répondait aux exigences en matière d’innocuité du vaccin précisées dans la Ligne directrice sur les exigences relatives aux autorisations de mise en marché des vaccins contre la COVID‑19 de Santé Canada. On a déterminé que le vaccin était sécuritaire et bien toléré chez les participants âgés de 18 à 64 ans lorsqu’il était administré selon la posologie recommandée. La phase III de l’étude 021 est en cours. Une période de suivi pouvant aller jusqu’à 12 mois est prévue pour tous les participants à cette étude, afin de poursuivre les évaluations de l’innocuité et de l’efficacité du vaccin. L’autorisation est accompagnée de conditions visant à gérer les incertitudes et atténuer les risques liés au médicament. Les mises en garde et précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit de Covifenz afin de répondre aux risques identifiés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Covifenz approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID‑19 de Santé Canada.