Sommaire des motifs de décision portant sur Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5)

La présentation de drogue nouvelle pour Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) a été présentée et examinée conformément au Règlement sur les aliments et drogues, qui permettait un processus de présentation et d'examen continu. À la suite de l'examen des renseignements présentés, un avis de conformité a été émis à l'égard de Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5), accompagné des conditions pour gérer toute incertitude ou atténuer les risques liés au médicament.

L'Organisation mondiale de la Santé (OMS) et le Groupe consultatif stratégique d'experts de l'OMS sur immunisation recommandent que la composition des vaccins actuels et futurs contre la COVID-19 causée par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) soit fondée sur des souches génétiquement et antigéniquement proches des variants du SRAS-CoV-2 en circulation. Entre-temps, le Groupe consultatif technique sur la composition des vaccins contre la COVID-19 (TAG‑CO-VAC) encourage les fabricants de vaccins contre la COVID-19 à produire et à fournir des données sur le rendement des vaccins actuels et des vaccins contre la COVID-19 propre à Omicron, y compris leur portée et la durabilité des réponses immunitaires humorales et cellulaires aux variants avec des vaccins monovalents et/ou multivalents. On suppose que l'innocuité, la réactogénicité et l'immunogénicité de la composition actualisée des vaccins seront comparables à celles des vaccins actuellement autorisés en fonction de l'indice du virus. À cette fin, Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) est un acide ribonucléique messager de vaccin bivalent (ARNm) qui encode la protéine enrichie stabilisée par la pré-fusion de l'ancienne souche (semblable à Wuhan-1) et le variant préoccupant Omicron BA.4/5 (Omicron B.1.1.529, sous lignée BA.4/5). Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) est fabriqué selon le même procédé que Spikevax Bivalent (Original et Omicron BA.1) (ci-après appelé Spikevax Bivalent) et le vaccin monovalent Spikevax original actuellement autorisé (ci-après appelé le vaccin Spikevax original).

Aucune donnée provenant d'études cliniques utilisant Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) n'a été soumise. Les données cliniques seront recueillies dans le contexte post-commercialisation. Le promoteur inclura également Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) dans les études postautorisation en cours et prévues. Les résultats de ces études cliniques seront présentés à Santé Canada, lorsqu'ils seront disponibles. L'autorisation de Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) relève de déductions à partir des données cliniques tirées des études sur une dose de rappel de Spikevax Bivalent, ainsi que de l'efficacité de la vaccination primaire et de rappel avec le vaccin Spikevax original.

Pharmacologie clinique

Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) contient les ingrédients médicinaux élasoméran et davésoméran, qui sont tous deux composés d'ARNm. L'élasoméran encode la protéine de l'ancienne souche du SRAS-CoV-2. Le davésoméran code la protéine de spicule virale des lignées des variants BA.4 et BA.5 du SRAS-CoV-2 d'Omicron. Les composants de l'ARNm sont formulés dans des nanoparticules lipidiques (NPL), qui permettent leur administration dans les cellules hôtes pour permettre l'expression de l'antigène de spicule du SRAS-CoV-2. Les ARNm administrés ne pénètrent pas dans le noyau cellulaire ou n'interagissent pas avec le génome, ne sont pas réplicables et sont exprimés de façon transitoire. Les protéines codées par les ARNm subissent une modification post-translationnelle et un trafic, ce qui se traduit par des protéines de spicule correctement repliées et entièrement fonctionnelles qui sont insérées dans la membrane cellulaire des cellules qui les expriment. Les protéines de spicule sont liées à la membrane et imitent la présentation d'une infection naturelle. Cela déclenche à la fois la neutralisation des anticorps et les réponses immunitaires cellulaires (lymphocytes T et lymphocytes B) aux antigènes de spicule, ce qui peut contribuer à la protection contre la COVID 19.

Des études pharmacocinétiques visant à démontrer l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion de l'élasoméran et du davésoméran n'ont pas été menées et ne sont généralement pas requises pour les vaccins.

L'immunogénicité a été évaluée dans le cadre de l'évaluation de l'efficacité clinique de Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5).

Au moment de l'autorisation, il n'y avait pas de données concernant la co-administration de Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) avec d'autres vaccins.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID-19 de Santé Canada.

Efficacité clinique

L'efficacité de Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) en tant que deuxième dose de rappel a été établie à partir d'études portant sur une dose de rappel du vaccin Spikevax Bivalent, ainsi que de données sur l'efficacité du vaccin Spikevax original administré en tant que série primaire et doses de rappel.

Les données à l'appui de l'efficacité de Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) comme deuxième dose de rappel ont été inférées par le lien immunogénique (comparabilité des données d'immunogénicité) entre l'étude P205 et celle de l'étude ARNm-1237-P301 (ci-après appelée l'étude P301), soit l'étude clé qui a fourni les principales données probantes sur lesquelles l'autorisation du vaccin Spikevax original a été fondée. Dans l'étude P205, le groupe qui a reçu le vaccin Spikevax original comme deuxième dose de rappel (partie F, cohorte 2) a servi de comparateur à l'étude Spikevax Bivalent pour ceux qui ont reçu une deuxième dose de rappel (partie G).

Immunogénicité

Immunogénicité de la dose de rappel de Spikevax Bivalent (Original et Omicron BA.1)

Les preuves cliniques de l'immunogénicité d'une dose de rappel de Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) ont été évaluées à partir des données soumises dans le cadre d'une étude clinique ouvert de Phase II/III connu sous le nom d'étude P205. Cette étude est en cours, et il y a de multiples cohortes conçues pour évaluer l'immunogénicité, l'innocuité et la réagénicité des vaccins candidats à base d'ARNm modifiés par un variant et administrés sous forme de doses de rappel. Les données cruciales sur l'immunogénicité présentées à l'appui de Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) étaient fondées sur les parties G et F (cohorte 2, ci-après appelée la partie F) de la présente étude. Les parties G et F comprenaient un total de 814 participants adultes, âgés de 18 ans et plus, qui avaient déjà reçu deux doses de 100 mcg du vaccin Spikevax original (50 mcg d'élasoméran) en tant que série primaire et une dose de 50 mcg du vaccin Spikevax original en tant que première dose de rappel (troisième dose) au moins trois mois avant l'inscription, pour un total de trois doses préalables. Tous les participants de la partie G (nombre total de sujets [n] = 437) et de la partie F (n = 377) ont ensuite reçu une seconde dose de rappel de 50 mcg (quatrième dose) de Spikevax Bivalent (25 mcg d'élasoméran et 25 mcg de davésoméran) ou du vaccin Spikevax original (50 mcg d'élasoméran), respectivement, le premier jour de l'étude. Les sujets de la partie G (n = 437) qui ont reçu une dose de rappel de 50 mcg de Spikevax Bivalent ont été suivis pendant une période médiane de 43 jours (intervalle : 22 à 51 jours). Les sujets de la partie F (n = 377) qui ont reçu une dose de 50 mcg du vaccin Spikevax original ont été suivis pendant une période médiane de 57 jours (intervalle : 51 à 66 jours). Environ 40 % des participants étaient âgés de 65 ans et plus. Aucune personne immunodéprimée ou femme enceinte n'a été incluse dans l'étude. De plus, toutes les caractéristiques démographiques et de base étaient semblables entre les groupes ayant eu le vaccin Spikevax Bivalent et le groupe ayant reçu le vaccin Spikevax original.

Les objectifs principaux étaient de démontrer la supériorité par rapport au niveau de neutralisation et de non-infériorité comparativement au taux de réaction sérologique de la réponse immunitaire contre Omicron après une deuxième dose de rappel de Spikevax Bivalent par rapport à une deuxième dose de rappel du vaccin Spikevax original. Les paramètres principaux étaient les moyennes géométriques des titres (MGT) et les taux de réaction sérologique pour les valeurs sériques neutralisantes des anticorps contre l'ancienne souche du SRAS-CoV-2 et le variant Omicron BA.1 au jour 29 et 91. Au moment de l'analyse, seules les données correspondant au jour 29 étaient présentées. Conformément aux conditions imposées à l'autorisation de Spikevax Bivalent, le promoteur présentera les données sur l'immunogénicité du jour 91 et du jour 181 dès qu'elles seront disponibles.

L'analyse de l'efficacité primaire a été effectuée dans l'ensemble immunogénique, qui comprenait des participants qui n'avaient aucune preuve d'infection par le SRAS-CoV-2 au départ (avant la deuxième dose de rappel). L'ensemble d'immunogénicité par protocole avec un état de référence négatif pour le SRAS-CoV-2 (ensemble PPSI-Neg) comprenait 334 sujets de la partie G et 260 sujets de la partie F. Au départ, dans l'ensemble PPSI-Neg, il n'y avait pas de déséquilibre majeur entre les deux groupes de comparaison. La neutralisation contre Omicron BA.1 et l'ancienne souche du SRAS-CoV-2 ont été mesurées au moyen d'un essai validé de neutralisation du pseudovirus.

Les analyses de comparabilité des données d'immunogénicité ont comparé les titres d'anticorps neutralisants (mesurés comme les dilutions inhibitrices auxquelles la neutralisation à 50 % [ID50] a été atteinte) des sujets de la partie G (n = 334?; groupe Spikevax Bivalent) aux titres correspondants 29 jours après la deuxième dose de rappel des sujets de la partie F (n = 260?; groupe du vaccin Spikevax original) contre l'ancienne souche du SRAS-CoV-2 et la souche Omicron BA.1 après l'administration de la deuxième dose de rappel. Les analyses des MGT ont été ajustées en fonction de l'âge et des titres de référence.

Les résultats obtenus au jour 29 ont montré que les objectifs principaux avaient été atteints. Au jour 29, les MGT des anticorps neutralisants contre le variant Omicron BA.1 étaient de 2 479,9 (IC à 95 % : 2 264,5, 2 715,8) dans le groupe Spikevax Bivalent, et de 1 421,2 (IC à 95 % : 1 283,0, 1 574,4) dans le groupe du vaccin Spikevax original. Pour la neutralisation contre le variant Omicron BA.1, il a été démontré que Spikevax Bivalent était supérieur au vaccin Spikevax original, puisque le rapport des MGT entre les deux groupes était de 1,75 (IC à 97,5 % : 1,49, 2,04). Les MGT des anticorps neutralisants contre l'ancienne souche du SRAS-CoV-2 étaient de 5 977,26 (IC à 95 % : 5 321,90, 6 713,32) dans le groupe Spikevax Bivalent et de 5 649,33 (IC à 95 % : 5 056,85, 6 311,23) dans le groupe du vaccin Spikevax original. Pour la neutralisation contre l'ancienne souche du SRAS-CoV-2, la non-infériorité a été démontrée entre Spikevax Bivalent et le vaccin Spikevax original, puisque le rapport des MGT était de 1,22 (IC à 97,5 % : 1,08, 1,37).

Les taux de réaction sérologique par rapport au variant Omicron BA.1 au jour 29 étaient de 100 % (IC à 95 % : 98,9, 100) dans le groupe Spikevax Bivalent et de 99,2 % (IC à 95 % : 97,2, 99,9) dans le groupe du vaccin Spikevax original. La différence estimée du taux de réaction sérologique entre les deux groupes était de 1,5 % (IC de 97,5 % : -1,1, 4,0). Les résultats pour les sous-groupes de sujets qui étaient positifs au SRAS-CoV-2 au départ et les sujets de 65 ans et plus concordaient avec les résultats de l'analyse primaire. Comparativement au vaccin Spikevax original, Spikevax Bivalent est associé à une réponse d'anticorps neutralisants supérieure contre le variant Omicron BA.1 et à une réponse d'anticorps neutralisants semblable contre l'ancienne souche du SRAS-CoV-2. Ces observations étaient cohérentes indépendamment de l'âge ou de la présence d'anticorps résultant d'une infection naturelle.

La durée de la protection conférée par les doses de rappel au moyen de Spikevax Bivalent demeure inconnue, et une protection décroissante a été observée avec le vaccin monovalent précédemment approuvé. Les études épidémiologiques post-commercialisation continuent de surveiller l'efficacité de tous les vaccins contre la COVID-19. De plus, la persistance à long terme des anticorps après la troisième et la quatrième dose (première et deuxième doses de rappel, respectivement) demeure inconnue. La corrélation de la protection avec un titre spécifique d'anticorps neutralisants n'a pas été établie. La surveillance des titres des anticorps neutralisants chez les sujets de l'étude clinique a été incluse conformément aux conditions imposées à l'autorisation de Spikevax Bivalent. En plus de l'évaluation des infections révolutionnaires, cela devrait fournir des renseignements sur la durée de l'immunité chez les personnes vaccinées.

Titres d'anticorps neutralisants observés pour les variants d'Omicron BA.4/5

La neutralisation contre les variants d'Omicron BA.4/5 a été mesurée comme paramètre exploratoire au moyen d'un essai de neutralisation de pseudovirus de qualité recherche. Bien que les analyses soient exploratoires, les résultats suggèrent qu'une deuxième dose de rappel avec Spikevax Bivalent fournirait une réponse des anticorps neutralisants supérieure contre les variants Omicron BA.4/5 comparativement à une deuxième dose de rappel avec le vaccin Spikevax original.

Pour tous les sujets, indépendamment de l'infection antérieure au SRAS-CoV-2, les MGT des anticorps neutralisants du jour 29 contre les variants d'Omicron BA.4/5 étaient de 985,38 (IC à 95 % : 914,77, 1 061,434) dans le groupe Spikevax Bivalent et de 588,36 (IC à 95 % : 544,08, 636,24) dans le groupe du vaccin Spikevax original. Le rapport des MGT était de 1,68 (IC à 95 % : 1,52, 1,84).

Pour les sujets sans infection antérieure au SRAS-CoV-2, les MGT des anticorps neutralisants du jour 29 contre les variants d'Omicron BA.4/5 étaient de 776,45 (IC à 95 % : 719,49, 837,92) dans le groupe Spikevax Bivalent et de 458,28 (IC à 95 % : 420,62, 499,32) dans le groupe du vaccin Spikevax original. Le rapport des MGT était de 1,69 (IC à 95 % : 1,51, 1,90).

Pour les sujets avec infection antérieure au SRAS-CoV-2, les MGT des anticorps neutralisants du jour 29 contre les variants d'Omicron BA.4/5 étaient de 2 246,25 (IC à 95 % : 1 975,52, 2 554,09) dans le groupe Spikevax Bivalent et de 1406,89 (IC à 95 % : 1 227,88, 1 612,01) dans le groupe du vaccin Spikevax original. Le rapport des MGT était de 1,60 (IC à 95 % : 1,34, 1,91).

Études de soutien

Sous-ensemble de doses de rappel comprenant des vaccins modifiés par des variants

Des données supplémentaires sur l'immunogénicité ont été présentées à partir de la partie A1 de l'étude P205, qui comprenait des données jusqu'au jour 181 pour l'ARNm-1273.211, un vaccin bivalent contenant des quantités égales de l'ancienne souche du SRAS-CoV-2 et les séquences de protéines enrichies du variant Beta, administrées comme première dose de rappel. Ces données suggèrent une certaine persistance des anticorps neutralisants induits par un vaccin à l'ARNm bivalent contre les souches anciennes et les variants.

Des données exploratoires ont également été fournies pour les titres de neutralisation contre les variants Beta et Delta dans un échantillon de commodité des 50 premiers participants aux parties G et F de l'étude P205. Ces résultats exploratoires suggèrent que Spikevax Bivalent pourrait être au moins aussi efficace que le vaccin Spikevax original dans la protection contre les variants qui dominaient auparavant. Des données sur les anticorps de liaison de l'immunoglobuline G jusqu'au jour 29 ont été fournies à partir des parties G et F contre l'ancienne souche et les variants Omicron, Alpha, Beta, Delta et Gamma. Bien qu'il n'y ait pas eu d'ajustement de la multiplicité en raison de la nature exploratoire de ces analyses, les données sur les anticorps de liaison suggèrent que Spikevax Bivalent pourrait offrir une protection croisée supérieure par rapport au vaccin Spikevax original contre l'ancienne souche du SRAS-CoV-2 et les variants qui prédominaient auparavant.

Résumé de l'efficacité

En conclusion, les renseignements cliniques fournis pour Spikevax Bivalent ont démontré une réponse supérieure des anticorps neutralisants contre la souche Omicron BA.1 et une réponse semblable aux anticorps neutralisants contre l'ancienne souche du SRAS-CoV-2 par rapport au vaccin Spikevax original. On peut donc supposer, d'après les résultats des analyses exploratoires, que Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) induira des réponses d'anticorps supérieures aux variants Omicron BA.4/5 et une réponse non inférieure à l'ancienne souche du SRAS-CoV-2 par rapport au vaccin Spikevax original. D'après les données collectives tirées des données susmentionnées et de l'expérience avec d'autres vaccins bivalents à l'ARNm, les expériences du marché avec le vaccin Spikevax original et les données non cliniques pertinentes, et compte tenu du contexte de la pandémie actuelle et de son évolution, l'ensemble des données disponibles indique qu'une dose de rappel de Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) devrait susciter une réponse immunitaire qui conférera une protection contre la COVID-19. Des données sur l'immunogénicité et l'innocuité seront fournies dans le cadre des conditions pour confirmer ces hypothèses.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

Le vaccin Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) (élasoméran/davésoméran) est indiqué à titre de dose de rappel pour l'immunisation active des personnes âgées de 18 ans et plus, contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) causée par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID-19 de Santé Canada.

Innocuité clinique

Au moment de l'autorisation, aucune donnée clinique n'était disponible pour évaluer le profil d'innocuité de Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) pendant les études en cours. Par conséquent, son profil d'innocuité a été évalué principalement en fonction de l'innocuité établie et de l'expérience cumulative du vaccin Spikevax original autorisé. Cette approche d'évaluation de l'innocuité est conforme aux considérations cliniques actuelles pour les formulations à base d'ARNm pour la COVID-19, qui intègrent l'ajout d'un changement à la séquence de codage (substance active) liée à un nouveau variant préoccupant (Omicron BA.4/5) en plus de la séquence actuelle (vaccin Spikevax original). En plus de l'expérience avec le vaccin Spikevax original comme vaccin de série primaire et comme doses de rappel, les renseignements cliniques provenant de plusieurs formulations de vaccins incluant des variants utilisés dans le programme de développement clinique, les données sur l'innocuité après la mise en marché, et les commentaires issus des consultations avec des experts canadiens ont tous été pris en compte dans l'extrapolation des renseignements sur l'innocuité de Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5). Il convient de noter que Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) est fabriqué selon le même processus que le vaccin Spikevax original actuellement autorisé et devrait donc présenter un profil d'innocuité semblable.

Vaccination primaire et vaccination de rappel

Profil d'innocuité du vaccin Spikevax original

L'innocuité du vaccin Spikevax original administré en tant que série primaire a été évaluée chez des participants âgés de 12 ans et plus dans le cadre d'études cliniques menées à l'échelle mondiale. L'expérience cumulative sur l'innocuité du vaccin Spikevax original est tirée d'une grande base de données sur l'innocuité comprenant des séries primaires et des doses de rappel.

Au moment de l'analyse, un total de 30 351 sujets ont reçu au moins une dose du vaccin Spikevax original (n = 15 181) ou du placebo (n = 15 170). Les sujets ont été suivis pendant une période médiane de 92 jours à partir de la première injection et de 63 jours à partir de la deuxième injection.

Dans l'ensemble, dans le cadre du programme de développement clinique et dans l'ensemble des tranches d'âge, les effets indésirables systémiques étaient moins fréquents à la suite d'une troisième dose (première dose de rappel) du vaccin Spikevax original que ceux à la suite d'une deuxième dose (série primaire) du vaccin Spikevax original. Pour tous les groupes d'âge, comme on le voit habituellement avec d'autres formulations à base d'ARNm, la réactogénicité a été signalée avec une légère augmentation de la fréquence chez les plus jeunes. Dans l'ensemble du programme de développement clinique, l'innocuité du vaccin Spikevax original correspondait aux données sur l'innocuité après la mise en marché.

Formulations de vaccins à variant Spikevax Bivalent

L'expérience cumulative sur l'innocuité des formulations de vaccins Spikevax Bivalent pour les variants, Spikevax Bivalent et un second vaccin bivalent (ARNm-1237.211; contenant 25 mcg de la séquence d'ARNm de l'ancienne souche du SRAS-CoV-2 et du variant Beta) est dérivée d'une base de données comprenant des séries primaires et des vaccinations de rappel.

L'étude P205, partie G (Spikevax Bivalent comme deuxième dose de rappel, n = 437) et la partie F, cohorte 2 (vaccin Spikevax original comme deuxième dose de rappel, n = 377) ont constitué la base de l'examen clinique de l'innocuité de Spikevax Bivalent comme dose de rappel chez les personnes de 18 ans et plus. La date limite pour les données était le 27 avril 2022, ce qui a fourni une durée médiane de suivi de 43 jours.

Des données supplémentaires à long terme sur l'innocuité et la réactogénicité ont également été fournies à partir d'une comparaison prédéterminée entre la partie A de l'étude 205 et la partie B de l'étude ARNm-1273-P201 (ci-après appelée l'étude P201). Dans la partie A, une dose de 50 mcg d'un vaccin bivalent à ARNm-1273,211 contenant des quantités égales d'ARNm de l'ancienne souches SRAS-CoV-2 et de la protéine de spicule du variant Beta a été administrée en tant que troisième dose (premier vaccin de rappel) à 300 sujets qui avaient reçu deux doses de 100 mcg du vaccin Spikevax original en tant que série primaire. Dans la partie B, on a administré 50 mcg du vaccin Spikevax original en tant que troisième dose (premier vaccin de rappel) à 177 sujets qui avaient reçu deux doses de 100 mcg du vaccin Spikevax original en tant que série primaire. Les données sur l'innocuité à long terme de ce volet de l'étude avaient une durée médiane de suivi de 245 jours.

Résultats de l'analyse de l'innocuité

Une réactogénicité prononcée a été observée pour les effets indésirables locaux et systémiques chez 380 (87 %) des sujets du groupe Spikevax Bivalent et 301 (85 %) des sujets du groupe du vaccin Spikevax original ont subi des effets indésirables signalés sur demande. Cependant, la plupart des événements étaient de niveau 1 ou 2 et ont été résolus en quelques jours (médiane de 1 à 3 jours). La fréquence et la gravité des réactions indésirables signalées sur demande étaient semblables entre les deux groupes. Les réactions indésirables locales signalées sur demande les plus courantes (égales ou supérieures à 10 %) étaient la douleur au point d'injection (77,9 % et 77,2 %) et l'enflure (17,1 % et 19,6 %) dans les groupes de Spikevax Bivalent et du vaccin Spikevax original, respectivement. Les réactions indésirables systémiques signalées sur demande les plus courantes (égales ou supérieures à 10 %) étaient la fatigue (54,9 % et 51,4 %), les maux de tête (43,9 % et 41,1 %), la myalgie (39,6 % et 38,6 %), l'arthralgie (31,1 % et 31,7 %), les frissons (23,8 % et 21,1 %) et les nausées et vomissements (10,3 % et 10,0 %) dans les groupes de Spikevax Bivalent et du vaccin Spikevax original, respectivement. La fréquence des effets indésirables de grade 3 était de 8,0 % dans les deux groupes. On n'a rapporté aucune réaction indésirable signalée sur demande de grade 4 dans l'un ou l'autre groupe. De plus, aucune préoccupation ou différence en matière d'innocuité concernant les effets indésirables signalés sur demande ou mentionnés spontanément n'a été relevée entre les deux groupes en fonction de l'état d'infection au SRAS-CoV-2 avant l'administration de la dose de rappel.

On a noté une similitude importante entre les profils de réactogénicité des sujets qui ont reçu une deuxième dose de Spikevax Bivalent (50 mcg; étude P205, partie G), le vaccin Spikevax original comme première dose de rappel (50 mcg; étude P201, partie B) et le vaccin bivalent ARNm‑1273.211 administré comme première dose de rappel (50 mcg; étude P201, partie A, n = 300, avec une durée de suivi plus longue [médiane de 245 jours]). Corroborées, ces données suggèrent que le profil de réactogénicité de Spikevax Bivalent, lorsque les doses sont administrées comme deuxième rappel (50 mcg), devrait être semblable au profil de réactogénicité du vaccin Spikevax original lorsqu'elles sont utilisées comme première ou deuxième dose de rappel chez les personnes qui ont reçu le vaccin Spikevax original (100 mcg) comme première série.

Les effets indésirables mentionnés spontanément qui ont eu lieu jusqu'à 28 jours après la deuxième dose de rappel, quel que soit le lien avec la vaccination, étaient également semblables entre les groupes : 18,5 % des sujets du groupe Spikevax Bivalent et 20,7 % des sujets du groupe du vaccin Spikevax original ont eu des effets indésirables mentionnés spontanément. Deux événements indésirables graves (cancer de la prostate et fracture traumatique) ont été signalés dans le groupe Spikevax Bivalent et un événement indésirable grave d'arthrose spinale a été signalé dans le groupe du vaccin Spikevax original. Des événements indésirables avec assistance médicale se sont produits à des fréquences semblables dans les groupes de vaccins Spikevax Bivalent et Spikevax original (9,8 % et 13,8 %, respectivement) jusqu'à 28 jours après la vaccination. Aucun événement mortel ou réaction indésirable n'a entraîné l'arrêt de l'étude.

En général, aucun événement indésirable d'intérêt particulier qui pourrait soulever des préoccupations en matière d'innocuité n'a été relevé au moyen des outils de requête « Standard Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) ». Une évaluation améliorée des événements de myocardite et de péricardite à l'aide de requêtes MedDRA personnalisées a confirmé que les taux de myocardite semblent être plus faibles après la troisième dose qu'après la deuxième. Ces données ont été signalées pour les deux sexes et pour l'ensemble des strates d'âge, y compris la tranche d'âge déclarée comme étant le plus à risque (de 12 à 39 ans), mais avec la mise en garde que les données post‑commercialisation pour la troisième dose de vaccination sont limitées et que les estimations peuvent changer à mesure que les caractéristiques démographiques des personnes vaccinées changent au fil du temps. Ces données concordent avec les données historiques sur l'épidémiologie de la myocardite et de la péricardite à la suite d'une dose de rappel de vaccins contre la COVID-19. Les données sur l'innocuité des vaccins bivalents étaient cohérentes d'un groupe à l'autre.

Dans l'ensemble, les données sur l'innocuité et la réactogénicité des deux vaccins bivalents indiquaient un profil d'innocuité semblable à celui du vaccin Spikevax original, peu importe le nombre de doses de rappel antérieures et les intervalles entre les doses de rappel précédentes. L'étude menée avec la formulation bivalente de l'ARNm-1273,211 a fourni des données d'innocuité plus complètes et une durée de suivi médiane plus longue de 245 jours.

Selon les données collectives tirées des données sur l'innocuité susmentionnées et de l'expérience avec d'autres vaccins à ARNm bivalents, les expériences de marché du vaccin Spikevax original et les données non cliniques pertinentes et compte tenu du contexte de la pandémie actuelle et de son évolution, l'ensemble des données disponibles indique qu'une dose de rappel de Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) devrait avoir un profil de d'innocuité semblable. D'autres données sur l'innocuité seront fournies pour confirmer cette hypothèse dans le cadre des conditions de l'autorisation.

Dans l'ensemble, le profil d'innocuité émergent des vaccins monovalents et bivalents Spikevax est semblable à celui du vaccin Spikevax original, mais la taille de la base de données sur l'innocuité des formulations des variants du vaccin n'est pas assez grande pour caractériser la fréquence des événements indésirables rares. Cette limite sera traitée au moyen de la surveillance post-commercialisation et du respect des exigences établies dans les conditions qui ont été mises en place au moment de l'autorisation. Plus précisément, une étude clinique ouverte, l'étude P205 (partie H), a été lancée le 11 août 2022. La partie H vise à évaluer l'innocuité et l'immunogénicité de Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) comme deuxième dose de vaccin de rappel après la série primaire et le vaccin de rappel avec le vaccin Spikevax original, à l'aide d'un vaccin de quatrième dose du vaccin Spikevax original (étude P205, partie F, cohorte 2). Les données sur l'innocuité et la réactogénicité du jour 181 de l'étude P205 (partie H) seront fournies dès qu'elles seront disponibles conformément aux conditions.

Résumé de l'analyse de l'innocuité

Dans le cadre du programme de développement clinique, ModernaTX, Inc. a utilisé la même formulation basée sur les NPL, indépendamment du contenu de l'ARNm et de la séquence de codage par dose. Les ARNm qui codent différents immunogènes (c'est-à-dire, ancienne souche de SRAS-CoV-2, variant préoccupant) sont chimiquement et physiquement très semblables, tandis que l'adjuvant utilisé (NPL) dans les formulations est identique. Les résultats en matière d'innocuité sont uniformes dans toutes les études du programme de développement clinique, et Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) est formulé et fabriqué de la même façon que le vaccin Spikevax original.

Le milieu inflammatoire induit par les NPL est, du moins en partie, responsable de la réactogénicité de la plateforme ARNm-NPL. Une fréquence légèrement plus élevée de réactogénicité a été observée pour les formulations qui codent les variants préoccupants (Spikevax Bivalent et ARNm-1237.211) par rapport aux formulations qui codent l'ancienne souche seulement (le vaccin Spikevax original). Cette différence marginale n'était pas statistiquement significative et n'est pas considérée comme cliniquement significative. Dans l'ensemble, les profils de réactogénicité des formulations examinées étaient des doses comparables par dose, peu importe la plateforme d'ARNm administrée.

On a demandé à un groupe d'experts canadiens de formuler des commentaires sur l'approche d'évaluation des données disponibles pour Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5). Des réunions individuelles ont eu lieu avec six experts entre le 14 et le 20 septembre 2022. Dans l'ensemble, aucun des experts consultés n'a exprimé de préoccupations majeures au sujet de l'approche réglementaire proposée pour l'examen de Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5). En général, ils ont exprimé leur confiance dans le système de surveillance des effets indésirables des vaccins à ARNm autorisés et ont insisté sur l'importance de surveiller les données probantes réelles sur l'innocuité et d'obtenir des données sur l'innocuité à partir des études en cours exigées par les conditions qui ont été mises en place au moment de l'autorisation.

En conclusion, l'inférence sur la réactogénicité et l'innocuité de Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) est fondée sur l'extrapolation à partir de la très grande base de données sur l'innocuité du vaccin Spikevax original, ainsi que les profils d'innocuité généralement semblables du vaccin Spikevax original et du vaccin Spikevax contre les variants obtenus à partir de comparaisons croisées (bien qu'ils ne soient pas tous comparés dans la même étude). Compte tenu du contexte épidémiologique actuel, les résultats d'innocuité obtenus dans le cadre du programme de développement clinique appuient un profil d'innocuité acceptable pour les vaccins monovalents et bivalents contre les variants avec des séquences de codage divergentes. De plus, des données concrètes et des opinions d'experts canadiens ont appuyé la décision réglementaire. Ensemble, ces données ne soulèvent pas de préoccupations quant au profil d'innocuité de Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5).

La taille de la base de données d'innocuité pivot accumulée dans le cadre du programme de développement clinique est considérée comme acceptable compte tenu de l'expérience considérable en matière d'innocuité accumulée dans le cadre de la vaccination de masse avec les vaccins contre la COVID-19 monovalents à base d'ARNm et compte tenu du fait que le produit expérimental conserve la séquence d'ARNm de la protéine de spicule de l'ancienne souche du SRAS-CoV-2 qui est déjà autorisée et avec laquelle il existe une expérience d'utilisation de routine.

Étant donné qu'il n'est pas possible de mener des études cliniques assez rapidement pour répondre à l'émergence de variants du SRAS-CoV-2 qui peuvent échapper à la réponse immunitaire offerte par les vaccins précédemment autorisés, et compte tenu de la nécessité d'une dose de rappel pour protéger contre les variants préoccupants en circulation, Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) a été autorisé sous réserve des conditions.

Plan de gestion des risques

ModernaTX, Inc. a présenté un plan de gestion des risques (PGR) de base de l'Union européenne (UE)] accompagné d'un addenda canadien au PGR pour Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) à Santé Canada dans le cadre de la demande d'autorisation. Le PGR est conçu de manière à décrire les problèmes d'innocuité connus et potentiels, afin de présenter un plan de surveillance et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire au minimum les risques associés au produit.

L'information suivante concerne le PGR soumis par ModernaTX, Inc. dans le cadre de la PDN pour Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5). Il incombe au promoteur de surveiller le profil d'innocuité de ce vaccin et de soumettre une mise à jour au PGR si les avantages, les risques ou les incertitudes associés à ce vaccin ont été modifiés de façon importante. Les mises à jour du PGR figureront dans le tableau des activités postautorisation de Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5).

Bien que les données cliniques pour Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) n'étaient pas disponibles au moment de l'autorisation, celle-ci est fondée sur l'extrapolation de données cliniques provenant du vaccin Spikevax Bivalent, des données cliniques obtenues pour le vaccin Spikevax original utilisé comme vaccination primaire et comme dose de rappel, ainsi que des données d'innocuité obtenues en post-commercialisation. Le PGR comprenait trois risques importants identifiés (anaphylaxie, myocardite et péricardite) et deux risques importants potentiels (maladie aggravée associée à un vaccin, y compris la maladie respiratoire aggravée associée à un vaccin). Neuf domaines figurent dans les informations manquantes (données cliniques limitées ou inexistantes) : « utilisation pendant la grossesse », « utilisation pendant l'allaitement », « utilisation chez les personnes immunodéprimées », « utilisation chez les sujets atteints d'une maladie auto-immune ou de troubles inflammatoires », « utilisation chez les personnes fragiles présentant des conditions de santé instables et des comorbidités », « interaction avec d'autres vaccins», « innocuité à long terme », « efficacité à long terme » et « utilisation chez la population âgée de moins de 18 ans ».

Les activités de pharmacovigilance courantes et les mesures additionnelles proposées pour les risques susmentionnés sont considérées acceptables. Le promoteur a confirmé qu'elles seraient appliquées au contexte canadien. Parmi les autres activités de pharmacovigilance, il y a la surveillance continue de l'innocuité dans les études cliniques en cours et les études postautorisation entreprises pour le vaccin Spikevax original, Spikevax Bivalent et Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5), et une étude clinique en cours évaluant l'immunogénicité et l'innocuité des doses de rappel de Spikevax pour les variants du SRAS-CoV-2, y compris Omicron BA.4/5 (étude P205; partie H). Les mesures courantes d'atténuation des risques (c'est-à-dire la monographie de produit et l'étiquetage) sont également jugées appropriées.

Le promoteur devra soumettre une mise à jour du PGR de base de l'UE accompagné d'un addenda canadien en temps opportun si un signal d'un problème d'innocuité est identifié lors de la surveillance postautorisation. Plus précisément, par l'entremise de la présentation de rapports mensuels sur l'innocuité à Santé Canada, le promoteur fournira les renseignements suivants pour les sous-populations énumérées ci-dessous lors de la période post-commercialisation :

• Enfants : Les enfants de moins de 18 ans n'étaient pas été inclus dans le programme de développement clinique. Cette sous-population a été déterminée comme étant une information manquante dans l'addenda canadien. Des études sur Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) chez les enfants sont prévues.
• Femmes enceintes : De plus amples informations sont nécessaires sur l'utilisation du vaccin chez les femmes enceintes. Cette sous-population a été déterminée comme étant une information manquante dans les PGR. Le promoteur surveillera et soumettra à Santé Canada des rapports mensuels sur l'innocuité. Le promoteur évaluera les résultats concernant l'effet du vaccin sur la grossesse et l'allaitement dans le cadre d'études en cours et prévues.
• Femmes qui allaitent : Cette sous-population a été déterminée comme étant une information manquante dans les PGR. Le promoteur surveillera et soumettra à Santé Canada des rapports mensuels sur l'innocuité. Le promoteur évaluera les résultats concernant l'effet du vaccin sur la grossesse et l'allaitement dans le cadre des études en cours et prévues.
• Personnes immunodéprimées et personnes atteintes de maladies chroniques ou débilitantes : Ces personnes n'étaient pas incluses dans le programme de développement clinique. Cette sous-population a été déterminée comme étant une information manquante dans les PGR. Le promoteur surveillera et soumettra à Santé Canada des rapports mensuels sur l'innocuité.
• Anaphylaxie : Il s'agit d'un risque important identifié dans l'addenda canadien. Ce risque sera évalué au moyen d'activités de pharmacovigilance de routine et sera déclaré dans les rapports mensuels sur l'innocuité.
• Myocardite et péricardite : Les risques de myocardite et de péricardite ont été identifiés comme des risques importants dans les PGR. Ces risques seront évalués au moyen d'activités de pharmacovigilance de routine et seront déclarés dans les rapports d'innocuité mensuels.

Le promoteur est tenu de signaler rapidement les réactions indésirables. La présentation des rapports sommaires d'innocuité post‑commercialisation a été ajustée sur une base mensuelle afin d'améliorer la surveillance de cette dose de rappel.

Compte tenu des données cliniques limitées disponibles pour Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5), il est important que d'autres données sur l'innocuité soient recueillies dans le contexte post‑commercialisation. De plus, le promoteur devra si possible inclure Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) dans toutes les études d'innocuité postautorisation en cours. Les résultats relatifs à l'innocuité et à l'efficacité des études en cours et prévues seront soumis à l'examen dès qu'ils seront disponibles. Le promoteur devra également fournir une mise à jour du PGR afin d'y ajouter toute autre activité de pharmacovigilance supplémentaire évaluant l'innocuité et l'efficacité à long terme de Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5).

Il n'y a pas de questions importantes en suspens nécessitant une gestion des risques au-delà de l'étiquetage ou qui méritent d'être prises en considération autres que les exigences d'innocuité en suspens décrites dans les conditions et dans le PGR qui empêcheraient l'approbation de cette présentation pour Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5).

L'avantage de la disponibilité immédiate de Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) a été déterminé comme l'emportant les incertitudes restantes des données fournies. Selon la mise à jour de l'innocuité après la post-commercialisation du vaccin Spikevax original autorisé administré en série primaire et en dose de rappel, on peut en conclure que Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) ait un profil d'innocuité acceptable. En tenant compte des données fournies, ainsi que l'expérience acquise avec d'autres vaccins à ARNm bivalents, des publications, des expériences sur le marché avec le vaccin Spikevax original et des données non cliniques, et en tenant compte du contexte de la pandémie actuelle et de son évolution, l'ensemble des données disponibles indique qu'une dose de rappel de Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) devrait déclencher une réponse immunitaire qui conférera une protection contre la COVID-19. Des données sur l'immunogénicité et des données supplémentaires d'innocuité seront fournies dans le cadre des conditions pour confirmer ces hypothèses.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Spikevax Bivalent (Original / Omicron BA.4/5) approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID-19 de Santé Canada.