Sommaire des motifs de décision portant sur Comirnaty Original/Omicron BA.1

La présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Comirnaty Original/Omicron BA.1 (15 mcg/0,3 ml tozinaméran and 15 mcg/0,3 ml riltozinaméran) a été présentée et examinée conformément au Règlement sur les aliments et drogues, qui permettait un processus de présentation et d’examen continu. Le règlement modifié permet également d’exempter de présenter des rapports détaillés sur les essais effectués pour établir l’innocuité et les preuves substantielles de l’efficacité clinique du nouveau médicament. Le promoteur doit fournir des preuves suffisantes pour appuyer la conclusion que les avantages du médicament l’emportent sur les risques, en tenant compte des incertitudes et des besoins en santé publique liés à la COVID-19. À la suite de l’examen des renseignements présentés, un avis de conformité a été émis à l’égard de Comirnaty Original/Omicron BA.1, accompagné des conditions pour gérer toute incertitude ou atténuer les risques liée au médicament.

Tel que décrit ci-dessus, l’examen de l’élément clinique de la PDN de Comirnaty Original/Omicron BA.1 a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

L’Organisation mondiale de la santé (OMS) et le Groupe stratégique consultatif d’experts (SAGE) de l’OMS sur l’immunisation recommandent que la composition des vaccins COVID-19 actuels et futurs soit fondée sur des souches génétiquement et antigéniquement proches des variants de coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) en circulation. Entre-temps, le Groupe consultatif technique sur la composition des vaccins contre la COVID-19 (TAG-CO-VAC) encourage les fabricants de vaccins contre la COVID-19 à produire et à fournir des données sur le rendement des vaccins contre la COVID-19 actuels et spécifiques à l’Omicron, y compris la largeur, l’ampleur et la durabilité des réponses immunitaires humorales et à médiation cellulaire aux variants par des vaccins monovalents et/ou multivalents. On présume que l’innocuité, la réactogénicité et l’immunogénicité de la composition vaccinale mise à jour seront comparables à celles des vaccins actuellement autorisés en fonction du virus de l’indice. À cette fin, Comirnaty Original/Omicron BA.1 est un vaccin bivalent contenant des antigènes provenant de différentes variants préoccupants du SRAS-CoV-2 (souche ancestrale et Omicron BA.1 respectivement). Le vaccin Comirnaty Original/Omicron BA.1 est fabriqué selon le même procédé que le vaccin Comirnaty monovalent actuellement autorisé (ci-après dénommé le vaccin Comirnaty original).

L’autorisation de Comirnaty Original/Omicron BA.1 a été appuyée en grande partie par les données du vaccin Comirnaty original et les présentations connexes déposées après l’autorisation. En outre, des données provenant d’études évaluant le vaccin bivalent Comirnaty Original/Omicron BA.1 ont été soumises pour examen.

Pharmacologie clinique

Comirnaty Original/Omicron BA.1 contient les ingrédients médicinaux le tozinaméran et le riltozinaméran, qui sont tous deux des constructions d’acide ribonucléique messager (ARNm). Le tozinaméran code la protéine de spicule virale de la souche ancestrale de coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2). Le riltozinaméran code la protéine de spicule virale de la variante SRAS-CoV-2 Omicron BA.1. Les structures d’ARNm sont formulées en nanoparticules lipidiques, ce qui permet leur transmission dans les cellules hôtes pour permettre l’expression de l’antigène de spicule SRAS-CoV-2. Le vaccin provoque à la fois des anticorps neutralisants et réactions immunitaires des cellules à l’antigène de spicule, qui peuvent contribuer à la protection contre la maladie du coronavirus de 2019 (COVID-19).

Aucune étude pharmacocinétique visant à démontrer l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion de tozinaméran et de riltozinaméran n’a été effectuée puisque ces études ne sont habituellement pas requises pour les vaccins.

L’immunogénicité a été évaluée dans le cadre de l’évaluation de l’efficacité clinique de Comirnaty Original/Omicron BA.1.

Au moment de l’autorisation, il n’y avait aucune donnée concernant la coadministration de Comirnaty Original/Omicron BA.1 avec d’autres vaccins.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Comirnaty Original/Omicron BA.1 approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID-19 de Santé Canada.

Efficacité clinique

L’efficacité d’une dose de rappel de Comirnaty Original/Omicron BA.1 était basée sur de données cliniques provenant d’études sur une dose de rappel de ce vaccin, ainsi que de données sur l’efficacité de la vaccination primaire et de rappel avec le vaccin Comirnaty original. Des données d’appui ont également été fournies pour une dose de rappel d’un vaccin monovalent Omicron BA.1 chez des individus âgés de 18 à 55 ans.

Des données à l’appui de Comirnaty Original/Omicron BA.1 bivalent comme dose de rappel ont été évaluées à partir de deux études cliniques en cours : l’étude C4591031 (sous-étude E et sous-étude D) et l’étude C4591001, toutes deux menées aux États-Unis. L’étude de Phase III C4591031 a été conçue pour évaluer les stratégies de Comirnaty en tant que rappel dans différentes populations de groupes d’âges.

Immunogénicité

Étude C4591031 - Sous-étude E - Participants de plus de 55 ans

L’étude C4591031 est une étude de Phase III, randomisée, à l’insu de l’observateur et contrôlée par placebo, menée auprès de personnes en bonne santé âgées de 16 ans et plus. La sous-étude E a été conçue pour évaluer l’innocuité, la tolérance et l’immunogénicité d’une dose élevée (60 mcg) ou d’une dose standard pour adulte (30 mcg) de diverses formulations monovalente et bivalentes de vaccins Comirnaty lorsqu’elle est administrée en doses de rappel (quatrième). Les participants âgés de plus de 55 ans ont été inscrits dans des sites de recherche aux États-Unis. Tous les participants avaient reçu trois doses antérieures du vaccin Comirnaty original (doses de 30 mcg), la dose la plus récente étant de 5 à 12 mois avant la randomisation. Seules des données provisoires pour des participants âgés de plus de 55 ans ont été fournies avec cette présentation.

Dans la sous-étude E, les participants du groupe de test du vaccin (vaccin bivalent) ont reçu Comirnaty Original/Omicron BA.1 (15 mcg de tozinaméran/15 mcg de riltozinaméran, pour un total de 30 mcg) comme deuxième dose de rappel (quatrième au total). Les participants du groupe de comparaison (vaccin monovalent) ont reçu le vaccin Comirnaty original (30 mcg de tozinaméran) comme deuxième dose de rappel (quatrième au total).

L’efficacité de Comirnaty Original/Omicron BA.1 bivalent comme deuxième dose de rappel a été déterminée par des analyses d’immunogénicité comparant les titres d’anticorps neutralisants de SRAS-CoV-2 contre le sous-variant Omicron BA.1 et la souche ancestrale 1 mois après la deuxième dose de rappel avec Comirnaty Original/Omicron BA.1 (nombre total de participants [n] = 177) aux titres correspondants 1 mois après la deuxième dose de rappel avec le vaccin Comirnaty original (n = 167).

Les objectifs co-primaires de la sous-étude étaient de démontrer une supériorité en ce qui concerne le niveau de neutralisation du titre et de non-infériorité en ce qui concerne le taux de séroréaction de la réponse immunitaire anti-Omicron. Les valeurs ont été comparées après le deuxième rappel (quatrième dose au total) avec Comirnaty Original/Omicron BA.1 bivalent à celles après un deuxième rappel (quatrième dose au total) avec le vaccin Comirnaty original. Tous les participants évalués étaient âgés de plus de 55 ans, avaient déjà reçu trois doses du vaccin Comirnaty original et n’avaient pas de preuve d’infection au SRAS-CoV-2 jusqu’à un mois après la vaccination à l’étude.

Dans la cohorte élargie, la population d’immunogénicité évaluable sans preuve d’infection jusqu’à un mois après la quatrième dose comprenait 186 participants du groupe bivalent Comirnaty Original/Omicron BA.1 et 182 participants du groupe du vaccin Comirnaty original. Les caractéristiques démographiques étaient bien équilibrées entre les groupes et le temps médian de la troisième dose du vaccin Comirnaty original était de 6,3 mois (intervalle : 5 à 12 mois).

Les objectifs co-primaires de la sous-étude E ont été atteints puisque la limite inférieure de l’intervalle de confiance bilatéral à 95 % (IC) pour le rapport des moyennes géométriques (RMG) était > 1 et la limite inférieure de l’intervalle de confiance bilatéral de 95 % pour la différence de pourcentage des participants avec un taux de séroréaction était de >-5 %. La moyenne géométrique des titres (MGT) estimée des anticorps neutralisants d’un mois contre l’Omicron BA.1 étaient de 711,0 (IC à 95 % : 588,3, 859,2) et 455,8 (IC à 95 % : 365,9, 567,6) dans les groupes de deuxième rappel du bivalent Comirnaty Original/Omicron BA.1 et de Comirnaty original, respectivement. Le RMG était de 1,56 (IC bilatéral à 95 % : 1,17, 2,08). La non-infériorité du vaccin bivalent Comirnaty Original/Omicron BA.1 par rapport au vaccin Comirnaty original, en ce qui a trait au taux de séroréaction a également été satisfaite, puisque la limite inférieure de l’IC bilatéral à 95 % pour la différence dans les taux de séroréactions était supérieurs à la marge de non-infériorité pré-spécifiée de -5 %. Les taux de séroréactions d’Omicron BA.1 étaient de 71,6 % (IC à 95 % : 64,2, 78,3) et 57,0 % (IC à 95 % : 48,7, 65,1) 1 mois après la vaccination dans les groupes de vaccins Comirnaty Original/Omicron BA.1 et Comirnaty original, respectivement. La différence dans le taux de séroréaction était de 14,6 % (IC à 95 % : 4,0, 24,9).

Dans une cohorte sentinelle de participants âgés de plus de 55 ans sans preuve d’infection antérieure au SRAS-CoV-2, la MGT observée 1 mois après la quatrième dose contre les variants d’Omicron (BA.1, BA.2, BA.2.12.1 et BA.4/BA.5) pour le groupe Comirnaty Original/Omicron BA.1 a montré, en général, une neutralisation plus élevée des titres aux variants d’Omicron par rapport au groupe Comirnaty original. Au total, 100 participants ont été choisis au hasard dans chaque groupe vaccinal de la cohorte élargie pour le sous-ensemble du test de neutralisation de la population d’immunogénicité évaluable à Omicron BA.4/BA.5. Les caractéristiques démographiques étaient semblables dans les deux groupes vaccinaux.

Les MGT neutralisants Omicron BA.4/BA.5 observés 1 mois après la quatrième dose étaient légèrement plus élevés pour le groupe bivalent Comirnaty Original/Omicron BA.1 (n = 100) que pour le groupe Comirnaty original (n = 100) (167,4 et 155,1, respectivement). La proportion de participants qui ont obtenu une séroréaction des titres de neutralisation de 50 % à Omicron BA.4/BA.5, 1 mois après la quatrième dose était plus élevée chez le groupe bivalent Comirnaty Original/Omicron BA.1 comparativement au groupe Comirnaty original (56 % contre 42 %). Ces données doivent être interprétées avec prudence compte tenu de leur nature exploratoire, des essais non validés utilisés pour l’analyse et du très petit nombre de personnes inscrites dans la cohorte sentinelle. Néanmoins, les données sont jugées utiles lorsqu’il s’agit de parler de l’étendue prospective de la protection conférée par le bivalent Comirnaty Original/Omicron BA.1.

Étude C4591031 - Sous-étude D - Participants de plus de 18 à 55 ans

L’étude C4591031 – sous-étude D a fourni des données d’immunogénicité de soutien pour un deuxième rappel (quatrième dose au total) du vaccin Comirnaty original (30 mcg) ou un vaccin monovalent Omicron BA.1 spécifique au variant (30 mcg) chez des participants qui avaient reçu trois doses antérieures du vaccin Comirnaty original. Au total, 600 personnes de 18 à 55 ans ont été randomisées 1:1 pour recevoir une deuxième dose de rappel (quatrième dose au total) de l’un ou l’autre vaccin. Les quatrièmes doses ont été administrées à une médiane de 3,9 mois (intervalle : 3,3 à 6,5 mois) après l’administration de la première dose de rappel (troisième au total) du vaccin Comirnaty original.

La population évaluée pour l’immunogénicité primaire comprenait 132 participants du groupe du vaccin monovalent Omicron BA.1 et 141 du groupe du vaccin Comirnaty original. Tous les participants n’avaient aucune preuve d’infection avant 1 mois après la quatrième dose. Les caractéristiques démographiques étaient bien équilibrées et l’âge médian était de 43,5 ans (intervalle : 20 à 55 ans) dans le groupe vaccinal monovalent Omicron BA.1 et 42 ans (intervalle : 19 à 55 ans) dans le groupe vaccinal Comirnaty original.

Lorsqu’il est administré sous forme de dose de rappel (quatrième), le vaccin monovalent Omicron BA.1 satisfait aux critères prédéfinis de supériorité simple en ce qui concerne le RMG et la non-infériorité en ce qui concerne le taux de séroréaction par rapport au vaccin Comirnaty original. Dans le sous-ensemble d’immunogénicité primaire des participants sans preuve préalable d’infection jusqu’à un mois après la première dose de vaccination de l'étude (quatrième dose), le ratio des MGT pour le groupe vaccinal monovalent Omicron BA.1 par rapport au groupe vaccinal Comirnaty original (RMG) était de 1,75 (IC à 95 % à deux côtés : 1,39, 2,22). La différence dans le taux de séroréaction par rapport au variant Omicron entre les deux groupes vaccinaux était de 23,0 % (IC bilatéral à 95 % : 11,1 %, 34,3 %). Ces données ne sont considérées comme favorables que du point de vue de l’immunogénicité puisqu’elles se rapportent à un vaccin monovalent de recherche ciblant l’Omicron SRAS-CoV-2 à une dose plus élevée que celle incluse dans Comirnaty Original/Omicron BA.1.

Études à l’appui

Renseignements de soutien pour l’efficacité dans d’autres groupes d’âges

L’efficacité du vaccin bivalent Comirnaty Original/Omicron BA.1 (15 mcg/15 mcg) chez les personnes âgées de 18 à 55 ans un mois après la quatrième dose fait partie d’une étude en cours C4591031. Les données seront soumises quand elles seront disponibles. Toutefois, comme on l’a observé avec d’autres vaccins, on prévoit que de jeunes adultes immunocompétents aient une réponse immunitaire globale plus robuste aux souches cibles contenues dans le vaccin, comparativement aux adultes plus âgés. De plus, le produit expérimental cible à la fois la souche ancestrale et la souche Omicron BA.1, ce qui conférerait une plus grande ampleur de réponse immunitaire contre les variants du SRAS-CoV-2 et devrait se traduire par une protection plus cliniquement significative que le vaccin Comirnaty original. Compte tenu de l’ensemble des preuves scientifiques disponibles, y compris les données ci-dessus et les données déjà fournies sur l’efficacité de la vaccination primaire et de la vaccination de rappel avec le vaccin Comirnaty original, il est raisonnable de croire que Comirnaty Original/Omicron BA.1 bivalent peut être efficace comme dose de rappel chez des personnes de 18 ans et plus. Par conséquent, étant donné la compréhension de la complexité globale de la réponse immunitaire au SRAS-CoV-2 induite par les vaccinations de rappel dans cette tranche d’âge et dans le contexte de la pandémie en cours, le manque de données sur l'efficacité dans la population de 18 à 55 ans a été jugée comme n’empêchant pas l’inclusion de personnes de 18 à 55 ans dans la population indiquée proposée. Par conséquent, ces données sont requises comme condition d’autorisation de Comirnaty Original/Omicron BA.1.

Au moment de l’autorisation de Comirnaty Original/Omicron BA.1, une dose de rappel (troisième au total) pour les patients âgés de 12 à 15 ans n’était pas incluse dans l’indication autorisée du vaccin Comirnaty original (30 mcg tozinaméran). Toutefois, le 28 janvier 2022, le Comité consultatif national de l’immunisation (CCNI) du Canada a approuvé des recommandations concernant l’utilisation de doses de rappel de vaccins contre la COVID-19 chez des adolescents de 12 à 17 ans qui pourraient être plus à risque de maladie grave de la COVID-19. En outre, depuis le début de 2022, de nombreux autres organismes de réglementation ont autorisé ce renforcement pour ce groupe d’âge sur la base de données publiées par le ministère de la Santé d’Israël qui a documenté l’expérience avec des rappels chez environ 4,7 millions de personnes en Israël, dont 1 129 585 avaient entre 16 et 29 ans. De plus, des données probantes du monde réel des doses de rappel du vaccin Comirnaty original administrées à des individus âgés de 16 ans ou plus, au moins 5 mois après l’achèvement de la série primaire, a été documentée au cours d’une vague de Delta. Dans l’ensemble, les personnes recevant des doses de rappel semblent mieux protégées contre la COVID-19, et cet effet a été observé dans toutes les tranches d’âge de la publication.

Le promoteur a également fourni quatre études publiées documentant l’administration du vaccin Comirnaty original comme dose de rappel aux adolescents aux États-Unis, en Italie et au Canada. Aucune revue systématique ni méta-analyse n’a été effectuée pour ces publications et expériences du marché, et ces publications ne sont considérées que comme étant des éléments de soutien. Toutefois, Santé Canada a estimé qu’il y avait suffisamment de preuves pour appuyer l’efficacité clinique présumée du vaccin Comirnaty original autorisé chez les adolescents à titre de dose de rappel (troisième). Ces renseignements ont été fondés sur des publications et des données sur l’expérience du marché qui constituent cette partie de la présentation et qui reflètent l’indication proposée pour utilisation en termes de dosage, de population, d’intervention et de mesures des résultats. Ces publications renforcent également collectivement le besoin médical qui n’est pas actuellement satisfait d’une première dose de rappel qui protège plus largement contre les souches couramment en circulation et les souches potentielles futures.

De plus, Santé Canada a examiné un rapport provisoire pour l’étude C4591031, qui fournit des preuves de l’efficacité chez des patients âgés de 16 ans et plus qui ont reçu le vaccin Comirnaty original comme dose de (troisième) rappel.

L’étude C4591031 en cours vise à évaluer des stratégies de rappel de Comirnaty chez des personnes en bonne santé qui ont déjà été vaccinées avec le vaccin Comirnaty original. La sous-étude B et la sous-étude C comprennent l’évaluation des doses de rappel chez des personnes de plus de 12 ans. La sous-étude B est une étude en cours, randomisée, contrôlée par placebo, à l’insu de l’observateur, conçu pour évaluer l’innocuité et la tolérabilité d’une troisième dose du vaccin Comirnaty original. Les participants ont entre 12 et 30 ans et ont complété une série primaire à deux doses du vaccin Comirnaty original (30 mcg) au moins 6 mois avant la randomisation. La sous-étude C est une étude en cours, randomisée, à l’insu de l’observateur et conçue pour évaluer l’innocuité, la tolérance et l’immunogénicité d’une troisième dose du vaccin Comirnaty original à 10 mcg et 30 mcg. Les participants sont âgés de 12 ans et plus et ont complété une série primaire de deux doses du vaccin Comirnaty original avant la randomisation. Les résultats des données de l’étude C4591031 et des sous-études B et C sont requis dans le cadre des conditions d’autorisation de Comirnaty Original/Omicron BA.1.

Santé Canada estime qu’il existe suffisamment de preuves pour raisonnablement déduire l’efficacité du vaccin Comirnaty original actuellement approuvé comme rappel chez des adolescents de 12 à 15 ans, en se fondant sur l’efficacité démontrée chez ceux de 16 ans et plus. Cette évaluation a été établie à partir d’études publiées qui appuient les données du ministère de la Santé d’Israël sur les doses de rappel, ainsi que de données d’études cliniques sur les personnes de 16 ans et plus. Il est entendu que les personnes immunocompétentes plus jeunes génèrent des réponses immunitaires plus robustes que les personnes immunocompétentes adultes plus âgées. La justification du promoteur a été prise en considération, de même que l’inférence de l’efficacité du vaccin Comirnaty original (30 mcg) comme rappel chez des adolescents de 12 à 15 ans, fondée sur des études publiées et démontrant l’efficacité d’une étude clinique menée chez des patients de 16 ans et plus. Santé Canada fait valoir que la même justification de l’inférence de l’immunogénicité de la souche bivalente Comirnaty Original/Omicron BA.1 (15 mcg/15 mcg) dans la tranche d’âge de 18 à 55 ans peut être appliquée pour déduire l’immunogénicité dans la tranche d’âge plus jeune de 12 à 17 ans, avec les mêmes limitations et éléments inconnus. Il y a quelque peu une incertitude quant à savoir si le bivalent Comirnaty Original/Omicron BA.1 serait statistiquement supérieur au vaccin Comirnaty original par rapport à un RMG contre le variant Omicron dans la tranche d’âge de 12 à 17 ans. Toutefois, d’un point de vue clinique, on peut raisonnablement s’attendre à ce qu’il soit possible d’offrir une plus grande ampleur et une plus grande portée de protection que pour la tranche d’âge de 18 à 55 ans.

Sommaire de l’efficacité

Des données d’immunogénicité pour le vaccin bivalent Comirnaty Original/Omicron BA.1 ont été limitées aux adultes de plus de 55 ans de la sous-étude E de l’étude C4591031. La taille de l’échantillon était relativement faible et la durée du suivi relativement courte. En raison de l’urgence d’élaborer cette formulation et d’autres formulations bivalentes, cette présentation contient peu de renseignements. Toutefois, on s’attend à ce que des études en cours fournissent des renseignements supplémentaires sur l’immunogénicité, y compris des données à long terme sur des populations aussi jeunes que de l’âge de 12 ans. D’autres études post-commercialisation fourniront des renseignements sur l’impact des vaccins monovalents et bivalents lorsqu’ils sont administrés comme premier rappel (troisième dose au total), leur capacité de protection contre les nouveaux sous-variants d’Omicron en circulation, les réactions chez des personnes qui ont une déficience immunitaire ou chez celles qui prennent des médicaments immunosuppresseurs, ainsi que chez des personnes qui ont des comorbidités (y compris celles qui ont une maladie cardiovasculaire ou respiratoire grave), l’immunogénicité chez des femmes enceintes, et leur capacité de protection contre les variants futurs du SRAS-CoV-2.

Les risques seront atténués par la conformité aux modalités et conditions, l’étiquetage précis dans la monographie de produit Comirnaty Original/Omicron BA.1, ainsi que par le Plan de gestion des risques (PGR).

En conclusion, d’après les renseignements cliniques fournis pour Comirnaty Original/Omicron BA.1, il devrait induire des réponses supérieures à la souche virale Omicron BA.1 et une réponse non inférieure à la souche ancestrale par rapport au vaccin Comirnaty original. D’après l’ensemble des données probantes susmentionnées et de l’expérience acquise avec d’autres vaccins bivalents à l’ARNm, des publications, des expériences sur le marché avec le vaccin Comirnaty original et des données non cliniques pertinentes, et dans le contexte de la pandémie actuelle et en évolution, la totalité des données probantes disponibles porte à croire qu’une dose de rappel de Comirnaty Original/Omicron BA.1 devrait déclencher une réponse immunitaire qui conférera une protection contre la COVID-19. Des données sur l’immunogénicité et l’innocuité seront fournies dans le cadre des conditions pour confirmer ces hypothèses.

Indication

La PDN relative à Comirnaty Original/Omicron BA.1 a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante :

Comirnaty Original/Omicron BA.1 (vaccin contre la COVID-19, ARNm) est indiqué pour immunisation active pour prévenir la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) causée par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) chez les personnes âgées de 12 ans et plus.

Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Comirnaty Original/Omicron BA.1 (vaccin contre la COVID-19, ARNm) est indiqué en dose de rappel pour l’immunisation active des personnes âgées de 12 ans et plus contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) causée par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2).

Le promoteur a demandé un intervalle de trois mois entre la deuxième dose de la série primaire et la dose de rappel, et un intervalle de quatre mois entre la première et la deuxième dose de rappel. Dans l’étude clinique C4591031, la majorité des personnes ont reçu des doses de rappel de 5 à 12 mois (médiane : 6,3 mois) après la première dose de rappel. La première période de dose de rappel autorisée au Canada pour le vaccin Comirnaty original pour des personnes de 16 ans et plus est de 6 mois. Dans la monographie de produit de Comirnaty Original/Omicron BA.1, Santé Canada a approuvé une dose de rappel recommandée de 3 à 6 mois après avoir reçu la série primaire du vaccin Comirnaty original et/ou une dose de rappel antérieure du vaccin Comirnaty original chez des personnes de 12 ans et plus. Il n’y a aucune raison de croire que la réponse immunitaire à l’administration de rappel de Comirnaty Original/Omicron BA.1 serait différente du vaccin monovalent actuellement autorisé lorsqu’il est administré comme premier rappel. Étant donné que les variants d’Omicron sont les principaux variants circulants au moment de l’autorisation de mise sur le marché, on s’attend à ce qu’elle augmente l’ampleur de la réponse immunitaire. En outre, le moment exact des doses de rappel et des populations pertinentes à cibler dépendra de divers facteurs, notamment des contextes épidémiologiques locaux, qui évoluent constamment et peuvent varier d’une province à l’autre. De ce fait, il n’est pas actuellement recommandé d’établir un calendrier normalisé et il faudrait décider du moment et de la personne à qui administrer une dose de rappel en tenant compte des données pertinentes sur l’efficacité du vaccin (p. ex., la preuve d’une efficacité décroissante) en tenant compte des données disponibles sur l’innocuité et l’immunogénicité.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Comirnaty Original/Omicron BA.1 approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID-19 de Santé Canada.

Innocuité clinique

L'évaluation de l’innocuité de Comirnaty Original/Omicron BA.1 est basée principalement sur les données cliniques de l'étude C4591031, sous-étude E, avec des données complémentaires de la sous-étude D, et des informations complémentaires d’innocuité de l'étude C4591001. Chacune de ces études a été décrite dans la section Efficacité clinique.

Dans l’ensemble du programme de développement clinique, les profils d’innocuité clinique étaient comparables à la dose par dose, quelle que soit la plateforme d’ARNm administrée. Les profils de réactogénicité des plateformes bivalentes et monovalentes utilisées dans l'étude C4591031, sous-étude E et sous-étude D, et l'étude C4591001 présentaient systématiquement une réactogénicité locale et systémique comparable et reflétaient le profil d’innocuité de la plateforme d’ARNm de Comirnaty original monovalente, qui avait été autorisée antérieurement. L’uniformité des données sur l’innocuité dans l’ensemble des plateformes et des études d’ARNm suggère que Comirnaty Original/Omicron BA.1 devrait obtenir un profil d’innocuité similaire lorsqu’il est administré comme dose de rappel. Par conséquent, on ne prévoit pas de nouvelles préoccupations en matière d’innocuité.

Profil d’innocuité du vaccin Comirnaty original et des vaccins variantes de Comirnaty

L’innocuité d’une série primaire du vaccin Comirnaty original a été évaluée chez des personnes âgées de 12 ans et plus dans des études de phase I/II et I/II/III menées à l’échelle mondiale. Une expérience cumulative sur l’innocuité du vaccin Comirnaty original est dérivée d’une vaste base de données sur l’innocuité comprenant des séries primaires et des doses de rappel.

Dans l’ensemble, grâce au programme de développement clinique et à l’ensemble des strates d’âge, les réactions indésirables systémiques après l’administration du vaccin Comirnaty original ont été moins fréquentes à la suite du premier rappel (troisième dose globale) qu’après la deuxième dose de la série primaire. Dans tous les groupes d’âges, comme c’est habituellement le cas pour d’autres vaccins, la réactogénicité a été signalée avec une fréquence légèrement plus élevée chez les plus jeunes. Dans l’ensemble du programme de développement clinique, l’innocuité du vaccin Comirnaty original était conforme aux données sur l’innocuité post-commercialisation.

Étude C4591031 - Sous-étude E - Participants de plus de 55 ans

L’étude C4591031 a évalué plusieurs doses différentes de préparations de vaccins monovalents et bivalents contenant différentes quantités d’antigène. Les résultats ci-dessous discutent des observations pour les groupes qui ont reçu le vaccin Comirnaty original (30 mcg de tozinaméran) ou le bivalent Comirnaty Original/Omicron BA.1 (15 mcg de la souche ancestrale et 15 mcg d’Omicron BA.1, pour un total de 30 mcg). Tous les participants étaient âgés de plus de 55 ans.

Les données démographiques et les caractéristiques de base des sujets de la sous-étude E sont représentatives de l'ensemble de la population cible âgée de plus de 55 ans : l'âge médian au moment de la vaccination dans l'étude était de 67,0 ans, 49,5 % des sujets étaient des hommes, 73 % des sujets étaient soit en surpoids, soit obèses, et 12,6 % des sujets avaient un statut de base positif pour la preuve d'une infection antérieure par le SRAS-CoV-2. La majorité des sujets présentaient un profil d'antécédents médicaux diversifié correspondant au groupe d'âge de cette population, et les antécédents médicaux par classe de système d'organes (SOC) étaient généralement équilibrés dans les bras de la sous-étude.

Une réactogénicité prononcée a été observée pour les réactions indésirables (RI) locales et systémiquesdans les 7 premiers jours suivant l’administration du vaccin. Dans les groupes Comirnaty original et Comirnaty Original/Omicron BA.1 bivalent, les pourcentages de personnes présentant une RI locale étaient respectivement de 61,1 % et de 59,5 %, tandis que les pourcentages de personnes présentant une RI systémique étaient respectivement de 56 % et de 60,5 %.

Les RI locales les plus fréquemment mentionnées étaient une douleur au point d’injection, suivie de rougeur et d’enflure. La RI systémique la plus souvent mentionnée était de la fatigue, suivie de maux de tête, de frissons et de douleurs musculaires et articulaires. La plupart des événements systémiques étaient d'une gravité légère ou modérée, avec une médiane d'apparition de 2 à 3 jours, et la plupart se sont résolus dans une durée médiane de 1 à 2 jours après leur apparition.

Les RI locales ou systémiques graves ont été signalées de manière peu fréquente. Aucune RI locale de 4^e niveau n’a été signalée dans aucun groupe de la sous-étude. On a noté une augmentation marginale de la fréquence des RI locales et systémiques dans d’autres groupes de traitement où la quantité de formulation/ARNm en une seule dose était la plus élevée (60 mcg). L'analyse des sous-groupes stratifiés en fonction de la race, de l'origine ethnique et du statut initial du SRAS-CoV-2 n'a pas identifié de différences majeures dans la fréquence ou la sévérité des EI sollicités. Cependant, certains groupes ne comprenaient qu'un nombre limité de sujets, ce qui rend l'interprétation de toute différence potentielle discutable. Une stratification des EI locaux sollicités en fonction du sexe a montré des taux de réactogénicité plus élevés chez les femmes, indépendamment de la plateforme d'ARNm administrée. Ces données sont également cohérentes avec l'expérience cumulative qui documente un dismorphisme sexuel avec une fréquence plus élevée d'EI immédiats (dans les 7 jours) après l'administration de vaccins à base d'ARNm chez les femmes dans tous les groupes d'âge, indépendamment du nombre de doses et de la plateforme d'ARNm administrée.

Entre la vaccination d’étude et la date limite de données, un total de 6,6 % et 6,2 % des personnes des groupes du vaccin Comirnaty original et du vaccin Comirnaty Original/Omicron BA.1 bivalent ont connu un événement indésirable survenu durant le traitement (EIT). Dans l’ensemble, huit événements indésirables graves ont été signalés entre la vaccination à l’étude et la date limite de données, dont six se sont produits au cours du premier mois suivant l’administration. Des EI graves comprenaient des cas de pneumonie et d’accident ischémique cérébral dans le groupe Comirnaty original, du reflux gastroœsophagien dans le groupe Comirnaty Original/Omicron BA.1 bivalent, ainsi que de la déshydratation, un cancer de la prostate et une néphrolithiase dans un groupe recevant une formulation monovalente différente de BA.1 à l’étude. On a également signalé un EI (4^e niveau) potentiellement mortel et un événement bénin (1^e niveau) de fibrillation auriculaire dans un groupe recevant une formulation à dose plus élevée de Comirnaty Original/Omicron BA.1 bivalent. Il n’y avait pas d’EIT qui a conduit à l’abandon de l’étude ou à un décès. L'analyse des sous-groupes des EIT survenus depuis la vaccination d'étude jusqu'au suivi d'un mois, stratifiée en fonction de la race, de l'origine ethnique, du statut initial du SRAS-CoV-2 et du sexe, n'a pas identifié de différences nettes, étant entendu que la taille de l'échantillon pour certains de ces groupes n'est pas suffisante pour tirer des conclusions significatives. La plupart des EIT signalés étaient conformes à la réactogénicité. Quelques cas d’événements indésirables présentant un intérêt particulier, dont huit cas de lymphadénopathie et quatre cas d’éruption cutanée, ont été signalés dans les groupes étudiés. Il n’y a pas eu de cas de myocardite ni de péricardite.

Étude C4591031 - Sous-étude D - Participants âgés de 18 à 55 ans

La sous-étude D a fourni des analyses d’innocuité pour la tranche d’âge de 18 à 55 ans (cohorte 2). Au moment de l’interruption des données (11 mars 2022), 640 personnes avaient reçu une deuxième dose de rappel (quatrième dose) d’un vaccin monovalent Omicron BA.1 (30 mcg; n = 315) ou du vaccin Comirnaty original (30 mcg; n = 325). Les caractéristiques démographiques de la population d'innocuité étaient équilibrées entre les deux groupes. Les sujets obèses représentaient 40,0 % de la population d'innocuité et un total de 109 sujets (17,0 %) avaient un statut positif de base pour la preuve d'une infection antérieure par le SRAS-CoV-2. Le délai médian de suivi après la première étude (quatrième dose) de vaccination était de 1,4 mois.

Des EI locaux ou systémiques graves ont été signalés de manière peu fréquente. La réactogénicité observée pour des EI locaux et systémiques au cours des 7 premiers jours suivant l’administration du vaccin était comparable entre les deux branches de la sous-étude (78,6 % par rapport à 79,4 % pour tous les EI locaux et 77,6 % par rapport à 72,9 % pour tous les EI systémiques du groupe de variante monovalent du vaccin Omicron BA.1 par rapport au groupe du vaccin Comirnaty original, respectivement). La plupart des EI locaux ou systémiques étaient légers ou modérés en gravité et de courte durée, la majorité survenant dans les 1 à 2 jours suivant l’administration. Aucun EI local ou systémique de 4e niveau n’a été signalé. La douleur au point d’injection était l’EI local le plus souvent signalé dans les deux groupes (77,9 % par rapport à 78,4 % dans le groupe monovalent Omicron BA.1, par rapport au groupe du vaccin Comirnaty original). L’EI systémique le plus souvent mentionné était de la fatigue (64,3 % dans le groupe monovalent Omicron BA.1 par rapport à 72,9 % dans le groupe du vaccin Comirnaty original), suivie de maux de tête, de myalgie, de frissons et d’arthralgie. L'analyse des sous-groupes en fonction de la race, de l'origine ethnique et du statut initial du SRAS-CoV-2 n'a pas identifié de différences majeures dans la fréquence ou la sévérité des EI sollicités. Une stratification des EI locaux sollicités en fonction du sexe a identifié des taux de réactogénicité légèrement plus élevés chez les femmes.

Des événements indésirables survenus durant le traitement (EIT) provenant de la deuxième dose de rappel (quatrième dose) à 1 mois après son administration ont été signalés à des taux légèrement plus élevés dans le groupe monovalent Omicron BA.1 que dans le groupe Comirnaty original (5,7 % par rapport à 3,7 %, respectivement). Des événements indésirables graves ont également été signalés à des fréquences plus élevées dans le groupe monovalent Omicron BA.1 par rapport au groupe Comirnaty original (1,3 % par rapport à 0,6 %, respectivement). La plupart des EIT rapportés étaient conformes à la réactogénicité. Aucun EIT (4^e niveau) mettant la vie en danger, ni d’EIT menant au retrait de l’étude ou à un décès n’a été signalé dans l’un ou l’autre groupe. Aucun EIT supplémentaire n’a été signalé jusqu’à la date limite de données. Des événements indésirables présentant un intérêt particulier ont été signalés à des taux faibles (cinq dans le groupe monovalent Omicron BA.1 par rapport à quatre dans le groupe Comirnaty original). Aucun cas d’anaphylaxie, ni d’hypersensibilité, de myocardite, de péricardite, d’appendicite, de paralysie de Bell, ni d’éruption cutanée n’a été signalé dans l’un ou l’autre groupe.

Étude de soutien C4591001 - Sous-ensemble de rappel à l’aide d’un vaccin Bêta-modifié

Un vaccin Bêta-modifié (30 mcg) a été administré en tant que deux doses aux personnes qui n’avaient pas reçu auparavant le vaccin Comirnaty monovalent original ou en tant qu’une ou deux doses de rappel chez des patients qui avaient reçu une série primaire du vaccin Comirnaty original. Le profil de réactogénicité était conforme au profil de réactogénicité du vaccin Comirnaty original (30 mcg).

La fréquence globale des EI locaux mentionnés pour des personnes ayant reçu une première expérience du vaccin Comirnaty et qui devaient recevoir une dose de rappel du vaccin bêta-modifié était légèrement inférieure à la fréquence signalée après une série primaire avec le vaccin Comirnaty original ou le vaccin bêta-modifié. La fréquence des EI locaux et systémiques chez des personnes avec une expérience du vaccin Comirnaty original qui devaient recevoir deux doses de rappel (30 mcg) du vaccin Bêta-modifié était généralement similaire ou inférieure après le deuxième rappel (quatrième dose) qu’après le premier rappel (troisième dose). Le profil local de réactogénicité du vaccin Bêta-modifié administré en série primaire était semblable à celui du vaccin Comirnaty original administré en série primaire. Cumulativement, ces données suggèrent que, quelle que soit la plateforme d'ARNm administrée, dose par dose et schéma de vaccination par schéma de vaccination (série primaire ou doses de rappel), les profils de réactogénicité de ces plateformes étaient comparables.

Les données sur l’innocuité à long terme au-delà de 6 mois après deux doses du vaccin Comirnaty original (30 mcg), une première dose de rappel du vaccin Comirnaty original (30 mcg) ou du vaccin Bêta-modifié (30 mcg) et au-delà de 5 mois après la deuxième dose de rappel du vaccin Bêta-modifié (30 mcg) n’ont révélé aucune nouvelle préoccupation en matière d’innocuité. Ces données permettent un suivi plus long de l'innocuité d’un ARNm monovalent contre un variant préoccupant (VP; dans ce cas particulier, le variant Bêta) qui, dans le profil de réactogénicité similaire mentionné ci-dessus, compte tenu des formulations presque identiques (variation seulement dans la séquence de codage) peuvent être extrapolées à Comirnaty Original/Omicron BA.1.

Sommaire de l’analyse d’innocuité

Dans l’ensemble du programme de développement clinique, on a utilisé la même formulation à base de nanoparticules lipidiques (NPL), peu importe la teneur en ARNm et la séquence de codage par dose. Les ARNm codant différents immunogènes (c.-à-d. souche ancestrale, VP) sont chimiquement et physiquement très semblables, tandis que l’adjuvant utilisé (NLP) dans les formulations est identique. Les résultats de l’innocuité sont uniformes dans toutes les études du programme de développement clinique, et Comirnaty Original/Omicron BA.1 est formulé et fabriqué de la même façon que le vaccin Comirnaty original.

Le milieu inflammatoire induit par les NLP est, du moins en partie, responsable de la réactogénicité de la plateforme mARN-NLP. Une fréquence de réactogénicité légèrement plus élevée a été notée pour les formulations codant des VP par rapport aux formulations codantes pour la seule souche ancestrale. Cette différence marginale n’était pas statistiquement significative et elle n’est pas considérée comme cliniquement significative. Dans l’ensemble, les profils de réactogénicité des formulations examinées étaient des doses comparables par dose, quelle que soit la plateforme d’ARNm administrée.

En conclusion, la réactogénicité et d’innocuité de Comirnaty Original/Omicron BA.1 est fondée sur les données des études cliniques menées avec ce vaccin, des données extrapolées provenant de la très grande base de données sur l’innocuité du vaccin Comirnaty original, ainsi que des profils d’innocuité largement similaires du vaccin Comirnaty original et des vaccins variants de Comirnaty dérivés de comparaisons croisées (bien qu’ils n’aient pas tous été comparés dans la même étude). Compte tenu du contexte épidémiologique actuel, les résultats d’innocuité obtenus dans le cadre du programme de développement clinique appuient un profil d’innocuité acceptable pour les vaccins à variante monovalente et bivalente avec des séquences d’encodage divergentes, à une dose totale de 30 mcg. De plus, des données probantes du monde réel ont appuyé la décision réglementaire. Dans l’ensemble, ces données ne soulèvent aucune préoccupation anticipée quant au profil de sécurité de Comirnaty Original/Omicron BA.1.

Étant donné qu’il n’est pas possible d’effectuer des études cliniques assez rapidement pour réagir à l’émergence de variants du SRAS-CoV-2 qui pourraient échapper à la réponse immunitaire conférée par les vaccins autorisés antérieurement et compte tenu de la nécessité d’une dose de rappel pour se protéger contre les VP en circulation, Comirnaty Original/Omicron BA.1 a été autorisé sous réserve de modalités et de conditions.

Plan de gestion des risques

BioNTech Manufacturing GmbH a présenté un plan de gestion des risques (PGR) de base de l’Union européenne (UE) accompagné d’un addenda canadien au PGR pour Comirnaty Original/Omicron BA.1 à Santé Canada dans le cadre de la présentation aux fins d’autorisation. Le PGR est conçu de manière à décrire les problèmes d’innocuité connus et potentiels, afin de présenter un plan de surveillance et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place afin de réduire au minimum les risques associés au produit.

L’information suivante concerne le PGR présenté par BioNTech Manufacturing GmbH dans le cadre de la présentation de drogue nouvelle pour Comirnaty Original/Omicron BA.1. Il incombe au promoteur de surveiller le profil d’innocuité du vaccin et de présenter une mise à jour au PGR si les avantages, risques et incertitudes associés à ce vaccin ont été modifiés de façon importante. Les mises à jour du PGR figureront dans le tableau des activités post-autorisation de Comirnaty Original/Omicron BA.1.

Selon l’ensemble des données disponibles, le PGR comporte trois risques importants identifiés (anaphylaxie, myocardite et péricardite) et deux risques importants potentiels (maladie aggravée associée à un vaccin, y compris la maladie respiratoire aggravée associée à un vaccin). Le PGR a également identifié huit domaines d’informations manquantes (données cliniques limitées ou absentes) : « utilisation pendant la grossesse et l’allaitement »; « utilisation chez les personnes immunodéprimées »; « utilisation chez les personnes fragiles présentant des conditions de santé instable et des comorbidités »; « utilisation chez les patients atteints d’une maladie auto-immune ou de troubles inflammatoires »; « interaction avec d’autres vaccins »; « innocuité à long terme »; « efficacité du vaccin à long terme »; et « utilisation chez la population âgée de moins de 12 ans ».

Les activités de pharmacovigilance courantes et les mesures supplémentaires proposées pour les risques susmentionnés sont considérées acceptables et le promoteur a confirmé qu’elles seraient appliquées au contexte canadien. Parmi les autres activités de pharmacovigilance, il y a la surveillance continue de l’innocuité dans les études cliniques en cours pour le vaccin Comirnaty original et aussi l’ajout de deux études évaluant l’immunogénicité et l’innocuité de Comirnaty Original/Omicron BA.1 chez les personnes âgées de 18 à 55 ans dans l'étude C4591031 et chez les personnes âgées de 12 ans et plus dans l'étude C4591044 afin d’obtenir un suivi supplémentaire. Les mesures courantes d’atténuation des risques (c’est-à-dire la monographie du produit et l’étiquetage) sont également jugées appropriées.

Le promoteur devra soumettre une mise à jour du PGR de base de l’Union européenne accompagné d’un addenda canadien en temps opportun si un signal d’un problème d’innocuité est identifié lors de la surveillance post-autorisation.

Plus précisément, par l’entremise de la présentation des rapports périodiques de pharmacovigilance (RPPV) ou des rapports périodiques d’évaluation des avantages et des risques (RPEAR) à Santé Canada tous les 6 mois, le promoteur fournira les renseignements suivants pour les sous-populations énumérées ci-dessous lors de la période post-commercialisation :

• Enfants : Les enfants moins de 12 ans n’étaient pas inclus dans le programme de développement clinique. Cette sous-population a été déterminée comme étant une information manquante dans l’addenda canadien.

• Femmes enceintes : De plus amples informations sont nécessaires sur l’utilisation du vaccin chez les femmes enceintes. Cette sous-population a été déterminée comme étant une information manquante dans les PGR.

• Femmes qui allaitent : Cette sous-population a été déterminée comme étant une information manquante dans les PGR.

• Personnes immunodéprimées et personnes atteintes de maladies chroniques ou débilitantes : Ces personnes n’étaient pas incluses dans le programme de développement clinique. Cette sous-population a été déterminée comme étant une information manquante dans les PGR.

• Anaphylaxie : Le risque d’anaphylaxie a été identifié comme un risque important potentiel dans l’addenda canadien. Ce risque sera évalué au moyen d’activités de pharmacovigilance de routine et sera déclaré dans les RPPV/RPEAR tous les 6 mois.

• La maladie aiguë associée à un vaccin (VAED), y compris la VAERD : Ceci a été identifié comme un risque potentiel important dans le PGR. Ce risque sera évalué au moyen d’activités de pharmacovigilance de routine et sera déclaré dans les RPPV/RPEAR tous les 6 mois.

• Myocardite et péricardite : Le risque de myocardite et de péricardite a été identifié comme un risque important potentiel dans les PGR. Ces derniers seront évalués au moyen d’activités de pharmacovigilance de routine et seront déclarés dans les RPPV/RPEAR tous les 6 mois.

Le promoteur est tenu de signaler rapidement les effets indésirables et soumettre des rapports sommaires d'innocuité post-commercialisation tous les 6 mois. En outre, le promoteur fournira en temps opportun tout problème d'innocuité identifié dans le cadre de la surveillance post-autorisation en cours, afin d’améliorer la surveillance de cette dose de rappel.

Compte tenu du nombre limité de données cliniques disponibles pour Comirnaty Original/Omicron BA.1 par rapport au vaccin Comirnaty original, il est important que d’autres données sur l’innocuité de Comirnaty Original/Omicron BA.1 soient recueillies dans le contexte post-commercialisation. De plus, le vaccin Comirnaty Original/Omicron BA.1 doit être pris en compte dans toutes les études de surveillance active post-autorisation en mettant à jour certaines de ces études en cours ou prévues afin d’y inclure ce vaccin modifié. Le promoteur devra fournir une mise à jour du PGR afin d’y ajouter toute autre activité de pharmacovigilance supplémentaire évaluant l’innocuité et l’efficacité à long terme de Comirnaty Original/Omicron BA.1.

L'utilisation de ce vaccin en situation réelle pourra fournir des données additionnelles liées à l'administration de ce vaccin dans la population âgée de moins de 12 ans, chez les femmes enceintes et allaitantes, les personnes immunodéprimées, les personnes fragiles présentant des comorbidités, les personnes souffrant de maladies auto-immunes ou de troubles inflammatoires, l'interaction avec d'autres vaccins, ainsi que l'innocuité et l'efficacité à long terme de ce vaccin.

Collectivement, les résultats de ces études et l'utilisation réelle de ce vaccin devraient combler les lacunes liées aux populations pédiatriques de moins de 12 ans, aux femmes enceintes et allaitantes, à l’utilisation chez les personnes immunodéprimées, les personnes fragiles présentant des comorbidités, les patients souffrant de maladies auto-immunes ou inflammatoires, aux interactions avec d’autres vaccins, à l’innocuité à long terme, et à l’efficacité à long terme.

Des avertissements et des précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit Comirnaty Original/Omicron BA.1 approuvée pour répondre aux préoccupations en matière d’innocuité.

L’avantage de Comirnaty Original/Omicron BA.1 dans le contexte de la pandémie a été déterminé comme l’emportant les incertitudes restantes des données fournies. Selon la mise à jour de l’innocuité après la post-commercialisation du vaccin Comirnaty original autorisé administré en série primaire et en dose de rappel, on peut conclure que Comirnaty Original/Omicron BA.1 aura un profil d’innocuité acceptable. D’après les données susmentionnées et l’expérience acquise avec d’autres vaccins à l’ARNm bivalents, des publications, des expériences sur le marché avec le vaccin Comirnaty original et des données non cliniques pertinentes, et dans le contexte de la pandémie actuelle et en évolution, la totalité des données probantes tire la conclusion qu’une dose de rappel de Comirnaty Original/Omicron BA.1 devrait déclencher une réponse immunitaire qui conférera une protection contre la COVID-19. Des données sur l’immunogénicité et des données supplémentaires d’innocuité seront fournies dans le cadre des conditions pour confirmer ces hypothèses.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Comirnaty Original/Omicron BA.1 approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID-19 de Santé Canada.

La présentation de drogue nouvelle pour Comirnaty Original/Omicron BA.1 (15 mcg/0,3 ml tozinaméran and 15 mcg/0,3 ml riltozinaméran) a été présentée et examinée conformément au Règlement sur les aliments et drogues, qui permettait un processus de présentation et d’examen continu. À la suite de l’examen des renseignements présentés, un avis de conformité a été émis à l’égard de Comirnaty Original/Omicron BA.1, accompagné des conditions pour gérer toute incertitude ou atténuer les risques liée au médicament.

Comirnaty Original/Omicron BA.1 est une suspension de deux constructions d’acide ribonucléique messager (ARNm). Le premier ARNm (tozinaméran; également appelé BNT162b2) est la même substance médicamenteuse approuvée dans le vaccin Comirnaty monovalent actuellement autorisé (ci-après dénommé le vaccin Comirnaty original) qui code la glycoprotéine de spicule stabilisée par pré-fusion de la souche ancestrale (Wuhan 1) du SRAS-CoV 2. Le deuxième ARNm (riltozinaméran; également appelé BNT162b2 BA.1) code la protéine de spicule stabilisée par préfusion du variant Omicron BA.1. Les deux substances médicamenteuses à ARNm sont encapsulées dans des nanoparticules lipidiques (NPL) pour permettre leur livraison dans les cellules hôtes.

La PDN comprenait des données pharmacologiques et toxicologiques tirées du vaccin Comirnaty original et du vaccin Comirnaty original/Omicron BA.1 bivalent. Ceci est conforme à la compréhension scientifique actuelle que de nouveaux vaccins utilisant les technologies de plateforme à ARNm de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) peuvent s’appuyer sur des données toxicologiques existantes.

Dans la PDN pour le vaccin Comirnaty original, le programme de pharmacologie non clinique a démontré que le tozinaméran (appelé BNT162b2 [V9] dans la présente PDN) était immunogène chez les souris, les rats et les primates non humains. Chez les souris et les primates non humains, il a été démontré que le BNT162b2 (V9) provoque une réponse rapide aux anticorps avec des titres de neutralisation du SRAS-CoV-2 mesurables après une seule dose. Chez les primates non humains, on a noté une augmentation substantielle des titres après une deuxième dose qui dépassait les titres dans les sérums obtenus de patients remis du SRAS-CoV-2/COVID-19. Les réponses immunitaires dominantes par Th1 étaient évidentes chez les souris et les primates non humains. De plus, dans un modèle de défi du signe rhésus SRAS-CoV-2, le BNT162b2 (V9) a fourni une protection complète dans les poumons et il n’y avait aucune preuve de maladie respiratoire accrue associée au vaccin.

Les études pharmacocinétiques non cliniques ont permis d’évaluer la bio distribution d’une NPL formulée avec une luciférase à encodage à l’ARN modifié à la place de la BNT162b2 (V9). De plus, des études ont également évalué le métabolisme et l’excrétion des deux nouveaux excipients lipidiques, ALC-0159 et ALC-315, qui font partie de la formulation de la NPL BNT162b2 (V9). Les résultats d’une étude de bio distribution chez des souris ont montré des signaux positifs principalement au point d’injection et dans le foie après une administration intramusculaire, ce qui suggère une bio distribution prédominante de BNT162b2 (V9) vers ces sites. Des études de métabolisme ont démontré que l’ALC-0159 et l’ALC-315 sont lentement métabolisées par hydrolyse des groupes fonctionnels amide et ester, respectivement. Il a été démontré que l’excrétion d’ALC-0159, sous la forme inchangée, se faisait par la voie fécale, sans preuve d’excrétion urinaire. L’excrétion de l’ALC-0315, sous la forme inchangée, était minime tant par les voies fécales qu’urinaires.

L’étude de toxicologie pivotale consistait en une étude de toxicité à dose répétée dans laquelle des rats ont reçu trois doses hebdomadaires de 30 mcg BNT162b2 (V9) par animal par injection intramusculaire. L’administration du vaccin a été associée à une cellularité accrue dans le drainage et les ganglions lymphatiques inguinaux, la rate et la moelle osseuse, à une augmentation de la température corporelle, à une augmentation du nombre de globules blancs et à une diminution du nombre de réticulocytes couplée à une diminution de la masse des globules rouges. Les changements de la chimie clinique (p. ex., augmentation des concentrations de protéines de phase aiguë) ont indiqué une réaction en phase aiguë. On a aussi observé une inflammation histopathologique et un œdème au point d’injection. Ensemble, ces changements sont compatibles avec une réaction immunostimulante attendue et une réaction en phase aiguë connue après l’administration intramusculaire d’un vaccin. De plus, on a observé une vacuolisation hépatocellulaire périportale, ce qui est compatible avec la clairance hépatique des lipides PEGylés qui font partie de la formulation de la NLP. Une récupération complète ou partielle de toutes les constatations a été observée après une période de récupération de 3 semaines.

Dans la PDN pour le vaccin bivalent Comirnaty Original/Omicron BA.1 (tozinaméran/riltozinaméran), le promoteur a présenté une nouvelle étude murine VR-VTR-10944 qui a évalué l’immunogénicité de candidats au vaccin à l’ARN modifié (ARNmod) formulé à la NLP-ARN codant les protéines de spicule du SRAS-CoV-2 de variants Omicron BA.1 (ci-après dénommées BNT162b2 OMI) et Delta (BNT162b2 DELTA) chez des souris Balb/c utilisant la substance médicamenteuse tozinaméran (BNT162b2) actuellement approuvée, comme comparateur. Les candidats au vaccin ont été évalués chez des souris naïves et ayant subi reçu le BNT162b2 avec des formulations monovalentes et bivalentes. L’immunisation intramusculaire de souris Balb/c avec des candidats à la vaccination formulée par la NLP a induit des réactions fonctionnelles d’anticorps, telles que mesurées par le test de neutralisation du pseudovirus SRAS-CoV-2 par rapport à la souche ancestrale (Wuhan 1), Beta, Delta, Omicron BA.1, BA.2 et BA.4/5. Chez les souris naïves vaccinales, après deux doses, les vaccins monovalents BNT162b2 DELTA et monovalents BNT162b2 OMI ont provoqué une réponse immunitaire spécifique plus élevée à la souche codée par le vaccin. Cette observation appuie le développement de nouvelles formulations de vaccins adaptées aux souches en circulation. De plus, les candidats au vaccin bivalent (combinaison de BNT162b2 et BNT162b2 OMI ou BNT162b2 DELTA et BNT162b2 OMI) ont suscité des réponses plus larges et plus poussées contre la souche ancestrale SRAS-CoV-2 et les variants préoccupants (VP). Chez les souris ayant reçu le BNT162b2, les vaccins bivalents modifiés à l’Omicron BA.1 ont également provoqué une meilleure réponse contre l’Omicron et d’autres VP comparativement à l’Omicron monovalent et au prototype de vaccin BNT162b2. Cela appuie également la nécessité d’un nouveau produit vaccinal qui cible à la fois les souches ancestrales et Omicron. Chaque candidat au vaccin a obtenu des réponses de cellules B spécifiques à une pointe, avec une tendance pour les vaccins BNT162b2 et BNT162b2 OMI bivalents pour obtenir une amélioration des cellules B spécifiques à une souche et de réactions croisées tant chez les souris naïves que chez les souris ayant reçu BNT162b2 par rapport au vaccin prototype. Les résultats d’un essai de coloration de cytokine intracellulaire ont montré des réactions solides de cellules T CD4+ et CD8+ spécifiques à une pointe dans les formulations du vaccin, ce qui suggère que les réponses de cellules T polyclonales ne sont pas affectées par des mutations spécifiques à un variant.

En conclusion, aucune nouvelle préoccupation en matière d’innocuité n’a été soulevée avec Comirnaty Original/Omicron BA.1 dans les études non cliniques de pharmacologie et de toxicologie. Les nouvelles données examinées dans cette présentation, ainsi que les données non cliniques agrégées qui ont été déposées et également examinées dans le cadre des PDN pour le vaccin Comirnaty original ont été jugées suffisantes pour caractériser et soutenir l’utilisation de Comirnaty Original/Omicron BA.1 dans le programme de développement clinique.

De plus, il n’existe aucune preuve d’un lien entre le vaccin Comirnaty original et les maladies respiratoires accrues associées au vaccin ou d’autres dommages. En plus des renseignements précédents qui ont mené à l’autorisation du vaccin Comirnaty original, ces données agrégées démontrent en outre qu’on ne s’attend à aucune nouvelle préoccupation en matière d’innocuité avec l’utilisation de la plateforme bivalente à base d’ARNm, en plus des préoccupations déjà caractérisées en matière d’innocuité.

Dans l’ensemble, le profil pharmacologique et toxicologique non clinique de Comirnaty Original/Omicron BA.1 appuie son utilisation clinique proposée. La monographie de produit de Comirnaty Original/Omicron BA.1 présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Comirnaty Original/Omicron BA.1, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Comirnaty Original/Omicron BA.1 approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID-19 de Santé Canada.

La présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Comirnaty Original/Omicron BA.1 (tozinaméran, riltozinaméran) a été présentée et examinée conformément au Règlement sur les aliments et drogues, qui permettait un processus de présentation et d’examen continu. À la suite de l’examen des renseignements présentés, un avis de conformité a été émis à l’égard de Comirnaty Original/Omicron BA.1, accompagné des conditions pour gérer toute incertitude ou atténuer les risques liée au médicament.

Tel que décrit ci-dessus, l’examen de l’élément qualité de la Présentation de drogue nouvelle de Comirnaty Original/Omicron BA.1 a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

Comirnaty Original/Omicron BA.1 est un vaccin prophylactique bivalent développé par Pfizer-BioNTech comme dose de rappel pour prévenir la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) causée par une infection avec le syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SRAS-CoV-2). Ce vaccin contient deux constructions d’acide ribonucléique messager (ARNm) modifié au nucléoside qui codent la protéine de spicule stabilisée par préfusion de la souche ancestrale SRAS-CoV-2 (Wuhan 1) et les souches des variantes Omicron (sous-lignée B.1.1.529). Les deux substances médicamenteuses à ARNm sont encapsulées dans des nanoparticules lipidiques (NPL) afin de permettre leur transmission dans les cellules de l’hôte. Une fois à l’intérieur de la cellule, les structures de l’ARNm permettent l’expression des antigènes protéiques de spicule. Le vaccin suscite à la fois des anticorps neutralisants et des réponses immunitaires cellulaires qui peuvent contribuer à la protection contre la COVID-19.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Comirnaty Original/Omicron BA.1 contient deux substances médicamenteuses, le tozinaméran et le riltozinaméran. Le tozinaméran est un ARNm monocaténaire coiffé en 5’, qui a été produit à l’aide d’une transcription in vitro sans cellule à partir des modèles correspondants d’acide désoxyribonucléique (ADN), codant la protéine de spicule virale de la souche ancestrale SRAS-CoV-2 (Wuhan 1). Cette substance médicamenteuse a été approuvée par Santé Canada dans le vaccin Comirnaty monovalent actuellement autorisé (ci-après dénommé vaccin Comirnaty original). Le riltozinaméran, un ARNm monocaténaire coiffé en 5’, est aussi produit à l’aide d’une transcription in vitro sans cellule à partir des modèles correspondants d’ADN, encodant pour la protéine de spicule virale des variants du SRAS-CoV-2 Omicron BA.1. La structure résultante de l’antigène protéique de spicule, codée dans les deux substances médicamenteuses, comprend un spicule transmembranaire de pleine longueur avec deux mutations ponctuelles dans le domaine central de l’hélice. Cela entraîne une conformation préfusion stable, qui améliore la production d’anticorps neutralisants contre le virus SRAS-CoV-2 après l’immunisation. Comme les deux substances médicamenteuses ont une longueur globale similaire, on s’attend à ce que les deux substances médicamenteuses aient les mêmes propriétés chimiques physiques.

Les deux substances médicamenteuses ARNm, mélangées dans un rapport 1:1, sont encapsulées dans des nanoparticules lipidiques (LNP) stabilisées dans un tampon cryoprotecteur aqueux. Les LNP sont composées de quatre lipides différents, chacun ayant un but spécifique, et lorsqu’ils sont mélangés avec les deux substances médicamenteuses ARNm, ils se lient pour produire le produit médicamentueux bivalent.

Comirnaty Original/Omicron BA.1 utilise une approche de plateforme pour les nouvelles substances médicamenteuses variantes, qui s’appuie sur l’expérience du promoteur en ce qui concerne le vaccin Comirnaty original et le développement d’autres vaccins contre la LNP de l’ARNm.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que les deux ingrédients médicinaux, tozinaméran et riltozinaméran, présentent systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirées.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Le développement du produit pharmaceutique Comirnaty Original/Omicron BA.1 repose sur une vaste connaissance de la plateforme du vaccin Comirnaty original, de solides connaissances scientifiques et une expérience antérieure du développement d’autres vaccins ARNm-LNP, et des principes préétablis dérivés des lignes directrices de l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH; ligne directrice Q8).

Comirnaty Original/Omicron BA.1 est formulé et fabriqué selon le même procédé que le vaccin Comirnaty original (tozinaméran), à l’exception de l’inclusion d’une deuxième substance médicamenteuse, le riltozinaméran.

Les deux substances médicamenteuses sont synthétisées séparément à l’aide d’une transcription in vitro, qui comprend un modèle de l'acide désoxyribonucléique (ADN) linéaire produit par ADN plasmidique à partir de cellules transformées d’Escherichia coli. Tous les éléments requis pour la transcription et la traduction sont identiques pour les deux substances médicamenteuses, à l’exception du plasmide utilisé comme modèle de transcription. Le tozinaméran code la protéine de spicule pour la souche ancestrale SRAS-CoV-2 (Wuhan 1). Le riltozinaméran code la protéine de spicule pour la variante Omicron BA.1. Toutefois, cette différence n’a aucune incidence sur le processus de fabrication et les contrôles des procédés de fabrication des substances médicamenteuses.

Une fois que les substances médicamenteuses à ARNm, le tozinaméran et le riltozinaméran, sont produites, elles sont ensuite ajoutées individuellement à un récipient de mélange (en fonction du poids et de la taille du lot cible) pour assurer un rapport 1:1 des deux substances. L’eau à injecter est ajoutée au récipient et la substance médicamenteuse en mélange diluée est mélangée jusqu’à homogénéité en utilisant les mêmes paramètres et procédés que ceux utilisés dans la fabrication du vaccin Comirnaty original.

La substance médicamenteuse mise en commun est ensuite transformée pour la production de LNP. Les LNP se composent de quatre lipides différents dans un rapport défini. Lorsqu’ils sont mélangés avec les substances médicamenteuses à ARNm, les lipides se lient en formant des nanoparticules qui encapsulent l’ARNm. La solution du produit pharmaceutique est filtrée stérile, remplie de manière aseptique, dans des flacons, bouchés et scellés, inspectés visuellement, étiquetés, puis congelés et entreposés entre -90 °C et -60 °C. Tous les processus susmentionnés sont demeurés inchangés par rapport à ceux approuvés pour le vaccin Comirnaty original.

La méthode de fabrication et les contrôles appliqués durant la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux sont validés et sont considérés comme dûment contrôlés à l’intérieur des limites justifiées. Les essais de mise en circulation du lot des substances médicamenteuses et du produit médicamenteux sont validés/qualifiés de façon appropriée et sont fondés sur des essais scientifiquement pertinents et des spécifications appropriées qui sont en place pour surveiller les principaux attributs de qualité. Le promoteur a fourni suffisamment de renseignements pour soutenir l’uniformité de la production. Ces renseignements, ainsi que des études de caractérisation additionnelles et l’expérience du promoteur du vaccin Comirnaty original, sont suffisants pour appuyer la délivrance d’un avis de conformité (AC). Des modalités et des conditions relatives au processus de fabrication et aux contrôles des procédés ont été mises en place.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Les substances médicamenteuses sont testées au moyen de normes de référence acceptables pour que l’on puisse vérifier s’ils respectent les spécifications approuvées et si les procédures d’analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l’ICH). On a trouvé qu’une méthode de validation fondée sur la plateforme était suffisante en raison de la similarité avec le vaccin Comirnaty original. Les données de libération et de caractérisation pour la deuxième substance médicamenteuse à ARNm (riltozinaméran) confirment que des modifications mineures de la séquence d’ARNm n’affectent pas le rendement du procédé ni la qualité de la substance médicamenteuse.

Comirnaty Original/Omicron BA.1 est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Les données disponibles sur la stabilité présentées appuient la durée de conservation proposée de 6 mois à 20 °C ± 5 °C lorsque les substances médicamenteuses tozinaméran et riltozinaméran sont conservées dans leurs sacs d’éthylène acétate de vinyle originaux.

La durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour le produit médicamenteux sont de 12 mois lorsqu’il est entreposé à -90 °C à -60 °C. L’entreposage à court terme à 5 °C ± 3 °C pendant une période maximale de 10 semaines est également acceptable, à condition que l’entreposage ne dépasse pas l’expiration de 12 mois du produit. De plus, le jour de l’administration, le produit médicamenteux peut être entreposé à température ambiante jusqu’à 12 heures avant son utilisation. Après la perforation de l’aiguille, les flacons peuvent être entreposés à température ambiante ou réfrigérés, mais doivent être jetés après 12 heures. Une fois décongelé, le vaccin ne devrait pas être recongelé.

Les profils de stabilité ont été extrapolés à partir de données sur les lots de substance médicamenteuse et de produit médicamenteux à l’échelle commerciale pour le vaccin Comirnaty original, et ont été soutenus par des données limitées en temps réel et accéléré sur la substance médicamenteuse monovalente Omicron BA.1 et le produit médicamenteux bivalent. Les données agrégées confirment que les profils de stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique sont très semblables, quelle que soit la séquence de la substance médicamenteuse à ARNm utilisée. Les études de stabilité pour les substances médicamenteuses et le produit médicamenteux de Comirnaty Original/Omicron BA.1 sont en cours, et des mises à jour seront nécessaires dans les conditions imposées sur l’AC pour appuyer davantage les évaluations de stabilité.

Les composantes proposées pour l’emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

Selon une évaluation des risques déterminée par Santé Canada et des facteurs atténuants (y compris une vaste expérience du vaccin Comirnaty original), une évaluation sur place des installations de fabrication de substance médicamenteuse et de produit médicamenteux n’a pas été jugée nécessaire.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Les matières brutes ayant servi à la fabrication de Comirnaty Original/Omicron BA.1 ont subi des tests permettant de garantir qu’elles sont exemptes d’agents adventifs. Les excipients utilisés dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d’origine animale ni humaine.