Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Nuvaxovid (précédemment Nuvaxovid XBB.1.5)

La présentation de drogue nouvelle pour Nuvaxovid XBB.1.5 (protéine de spicule du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 [SRAS‑CoV‑2] recombinante [Omicron XBB.1.5]) a été présentée et examinée conformément au Règlement sur les aliments et drogues, qui permettait un processus de présentation et d’examen continu. À la suite de l’examen des renseignements présentés, un avis de conformité a été émis à l’égard de Nuvaxovid XBB.1.5, accompagné des conditions pour gérer toute incertitude ou atténuer les risques liés au médicament (décrites dans la section Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?).

L’Organisation mondiale de la santé (OMS) et le Groupe consultatif stratégique d’experts sur la vaccination de l’OMS recommandent que la composition des vaccins actuels et futurs contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID‑19) causée par le SRAS‑CoV‑2 soit basée sur des souches qui sont génétiquement et antigéniquement proches des variants du SRAS‑CoV‑2 en circulation. Entre-temps, le Groupe consultatif technique sur la composition du vaccin contre la COVID‑19 encourage les fabricants de vaccins contre la COVID‑19 à produire et à fournir des données sur le rendement de ces vaccins actuels et propres à Omicron, y compris la portée, l’ampleur et la durabilité des réponses immunitaires humorales et cellulaires face aux variants par l’intermédiaire de vaccins monovalents et multivalents. On suppose que l’innocuité, la réactogénicité et l’immunogénicité de la composition vaccinale mise à jour seront comparables à celles des vaccins actuellement autorisés en fonction du virus primaire. À cette fin, Nuvaxovid XBB.1.5 est un vaccin monovalent contenant la protéine de pointe recombinante de la souche XBB.1.5 du variant Omicron du SRAS-CoV-2. Nuvaxovid XBB.1.5 est fabriqué selon le même procédé que le vaccin Nuvaxovid original.

Pharmacologie clinique

Nuvaxovid XBB.1.5 est une suspension aqueuse tamponnée, stérile et sans agent de conservation, de la protéine de pointe recombinante du SRAS‑CoV‑2. Il est co‑formulé avec l’adjuvant Matrix‑M et un tampon de formulation. La protéine de pointe recombinante du SRAS‑CoV‑2 contenue dans le Nuvaxovid XBB.1.5 est produite dans la lignée cellulaire de l’insecte Spodoptera frugiperda infectée par un baculovirus qui code pour la longueur complète du gène de pointe SRAS‑CoV‑2 produisant des protéines de pointe trimériques du variant Omicron XBB.1.5. L’adjuvant Matrix‑M contient les fractions A et C de la saponine de Quillaja saponaria. L’ajout de l’adjuvant Matrix‑M à base de saponine facilite l’activation des cellules du système immunitaire inné, ce qui favorise l’ampleur de la réponse immunitaire spécifique à la protéine de pointe. Le vaccin suscite des réponses immunitaires à la fois humorales et cellulaires par le biais de réponses immunitaires des cellules B et T à la protéine de pointe, y compris des anticorps neutralisants, qui peuvent contribuer à la protection contre la COVID‑19.

On n’a pas effectué d’études pharmacocinétiques visant à démontrer l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion de la protéine de spicule du SRAS‑CoV‑2 recombinante puisqu’elles ne sont habituellement pas requises pour les vaccins.

L’immunogénicité a été évaluée dans le cadre de l’évaluation de l’efficacité clinique de Nuvaxovid XBB.1.5.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Nuvaxovid XBB.1.5 approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID-19 de Santé Canada.

Efficacité clinique

Aucune donnée d’étude clinique n’a été soumise en utilisant le produit médicamenteux Nuvaxovid XBB.1.5, car des études étaient en cours au moment de l’autorisation. On a demandé les résultats de ces études cliniques à titre de conditions imposées. L’autorisation de Nuvaxovid XBB.1.5 a été largement étayée par des données cliniques portant sur le vaccin Nuvaxovid original.

L’efficacité clinique présumée (immunogénicité) de Nuvaxovid XBB.1.5 est fondée sur les considérations suivantes, dans le contexte du paysage épidémiologique actuel des variants préoccupants du SRAS-CoV-2 au Canada et à l’échelle mondiale :

• l’efficacité clinique du vaccin Nuvaxovid original (administré en série primaire et en doses de rappel) chez les personnes âgées de 12 ans et plus;
• l’extrapolation des données sur l’efficacité clinique des participants âgés de 18 à 64 ans à l’étude 2019nCoV‑311, Partie 1, après l’administration d’un vaccin expérimental de la plateforme Nuvaxovid ciblant le variant Omicron BA.1 (NVX‑CoV2515) à titre de rappel hétérologue (troisième ou quatrième dose);
• l’extrapolation des données d’efficacité clinique des participants âgés de 18 ans et plus à l’étude 2019nCoV‑311 Partie 2 après l’administration d’un vaccin expérimental de la plateforme Nuvaxovid ciblant le variant Omicron BA.5 (NVX‑CoV2540) en tant que vaccin de rappel hétérologue (quatrième dose ou plus);

• des estimations des taux de séroprévalence actuels; et

• des données non cliniques.

Immunogénicité

Le vaccin Nuvaxovid original

Efficacité clinique de Nuvaxovid (administré en série primaire et en doses de rappel) chez les personnes âgées de 12 ans et plus

L’immunogénicité d’une série primaire et de doses de rappel du vaccin Nuvaxovid original a déjà été démontrée dans le cadre de plusieurs études cliniques menées à l’échelle mondiale. Ces études ont été examinées par Santé Canada et ont appuyé l’autorisation du vaccin Nuvaxovid original chez les personnes âgées de 12 ans et plus.

Le vaccin Nuvaxovid original a d’abord été autorisé pour les personnes âgées de 18 ans et plus sur la base des données de six études cliniques qui étaient en cours au moment de l’autorisation. Deux de ces études, 2019nCoV-301 et -302, ont été considérées comme essentielles et ont établi l’efficacité du vaccin Nuvaxovid original. L’analyse primaire de l’efficacité de l’étude 2019nCoV-301 a porté sur 25 452 participants qui ont reçu soit Nuvaxovid (nombre de participants [n] = 17 312), soit un placebo (n = 8 140). L’efficacité vaccinale de Nuvaxovid pour prévenir l’apparition de COVID-19 à partir de 7 jours après la deuxième dose était de 90,4 % (IC à 95 % : 82,9, 94,6), ce qui satisfait au critère préétabli de réussite. L’analyse primaire de l’efficacité de 2019nCoV-302 a porté sur 14 039 participants qui ont reçu soit Nuvaxovid (n = 7 020), soit un placebo (n = 7 019). L’efficacité vaccinale de Nuvaxovid pour prévenir l’apparition de COVID-19 à partir de 7 jours après la deuxième dose était de 89,7% (IC à 95 % : 80,2, 94,6), ce qui satisfait au critère préétabli de réussite. Pour de plus amples renseignements sur les plans des études et leurs résultats, veuillez consulter le Sommaire des motifs de décision pour le vaccin Nuvaxovid original.

Une troisième dose (rappel) du vaccin Nuvaxovid original, administrée au moins 6 mois après la série primaire, s’est avérée induire une réponse immunitaire robuste au cours d’une étude de phase II et d’une étude de phase III incluant 866 participants adultes en bonne santé. Les titres d’anticorps neutralisants étaient environ trois fois plus élevés après la dose de rappel que les valeurs observées après la série primaire de vaccination. La réponse immunitaire observée devrait renforcer la protection contre la COVID-19 chez les personnes vaccinées. Pour de plus amples renseignements sur les plans des études et leurs résultats, veuillez consulter le Sommaire de décision réglementaire pour l’autorisation de la dose de rappel du vaccin Nuvaxovid original chez les adultes.

Le vaccin Nuvaxovid original a été autorisé en tant que série primaire pour les adolescents âgés de 12 à 17 ans sur la base d’une comparaison entre un sous-ensemble d’adolescents naïfs de COVID‑19 (âgés de 12 à 17 ans) et un sous-ensemble similaire de jeunes adultes (âgés de 18 à 25 ans) issus de la phase originale de l’étude 2019nCoV-301. La non-infériorité a été démontrée en ce qui concerne les anticorps neutralisants contre le virus SRAS‑CoV‑2 de type sauvage 14 jours après une série complète de deux doses du vaccin Nuvaxovid original. Pour de plus amples renseignements sur les plans des études et leurs résultats, veuillez consulter le Sommaire de décision réglementaire pour l’autorisation du vaccin Nuvaxovid original chez les adolescents.

Au moment de l’examen de la présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Nuvaxovid XBB.1.5, Santé Canada n’avait pas autorisé l’administration d’une dose de rappel du vaccin Nuvaxovid original chez les adolescents. Une analyse à postériori a été réalisée dans le cadre d’une extension pédiatrique de l’étude 2019nCoV‑301 (une étude pivot de phase III lancée pour évaluer l’efficacité du vaccin Nuvaxovid original). Les participants âgés de 12 à 17 ans ont été randomisés dans un rapport 2:1 pour recevoir le vaccin Nuvaxovid original en série primaire ou un placebo. Dans le cadre d’une étude croisée à l’insu, après avoir recueilli suffisamment de données d’innocuité, les participants qui avaient reçu le placebo ont été invités à recevoir deux injections du vaccin Nuvaxovid original à 21 jours d’intervalle. Tous les participants ont eu la possibilité de continuer à être suivis dans le cadre de l’étude. Dans les 5 mois suivant l’administration de la seconde dose du vaccin Nuvaxovid original (initiale ou croisée), les participants restés dans l’étude ont reçu une dose de rappel du vaccin Nuvaxovid original en ouvert. Les données d’immunogénicité et d’innocuité ont été recueillies auprès de 220 participants immédiatement avant la vaccination de rappel et jusqu’à 28 jours après la vaccination de rappel.

Trente‑cinq (35) jours après la seconde dose, une analyse de la réponse des anticorps neutralisants contre le SRAS-CoV-2 a été réalisée dans un sous-ensemble d’adolescents âgés de 12 à 17 ans et dans un sous-ensemble de participants âgés de 18 à 25 ans de l’étude principale sur les adultes. Des réponses immunitaires non inférieures ont été démontrées dans une comparaison entre des adolescents âgés de 12 à 17 ans et des participants âgés de 18 à 25 ans, telles qu’évaluées par les titres moyens géométriques (TMG) et les taux de séroconversion (TSC).

La population visée par l’analyse d’immunogénicité (appelée ensemble d’analyse de l’immunogénicité per‑protocole [PPIMM]) comprenait les 220 participants ayant reçu deux doses du vaccin Nuvaxovid original comme série primaire et une seule dose du vaccin Nuvaxovid original comme dose de rappel. Ces participants ont été répartis en deux cohortes :

• Cohorte 1, dans laquelle 110 participants ont reçu une seule dose de rappel du vaccin Nuvaxovid original après avoir reçu un placebo pendant la période initiale (précroisée), suivie d’une vaccination active pendant la période de croisement à l’insu, et

• Cohorte 2, dans laquelle 110 participants ont reçu une seule dose de rappel du vaccin Nuvaxovid original après avoir reçu une vaccination active pendant la période initiale (précroisée), suivie d’un placebo pendant la période croisée à l’insu.

Seuls les participants de la Cohorte 2 ont été inclus dans l’analyse d’immunogénicité. Les réponses immunitaires ont été mesurées par un test de microneutralisation validé contre la souche ancestrale de Wuhan qui définissait le titre comme la concentration produisant plus de 50 % d’inhibition virale (MN₅₀).

Dans la Cohorte 2, une seule dose de rappel du vaccin Nuvaxovid original a provoqué une réponse MN₅₀ robuste. Le nombre d’anticorps neutralisants a été multiplié par 27,7, passant d’un TMG de 426,7 avant le rappel à un TMG de 11 824,4 (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 8 993,1, 15 546,9) mesuré 28 jours après la vaccination de rappel. Le TMG post‑rappel observé dans cette analyse était 2,7 fois plus élevé que celui rapporté 14 jours après la seconde dose du vaccin Nuvaxovid original dans la série de vaccination primaire, qui était de 4 434 (IC à 95 % : 3 658,0; 5 374,5). Le rapport des titres MN₅₀ mesurés 28 jours après la dose de rappel par rapport à ceux mesurés 14 jours après la série de vaccination primaire était de 2,7 (IC à 95 % : 2,0; 3,5). Une comparaison des réponses en anticorps neutralisants contre le virus SRAS‑CoV‑2 de type sauvage (souche ancestrale de Wuhan) 28 jours après l’administration du rappel et 14 jours après la seconde dose du vaccin Nuvaxovid original dans la série de vaccination primaire a montré une l’augmentation du facteur de multiplication de la moyenne géométrique (FMMG) de 2,7 (IC à 95 % : 2,0; 3,5) (nombre de participants [n] = 53). Ce résultat confirme la non‑infériorité, avec une limite inférieure de l’IC à 95 % supérieure à 1,0. La différence de TSC était de 0,0 % (IC à 95 % : ‑6,8; 6,8) pour les anticorps neutralisants contre le virus SRAS‑CoV‑2 de type sauvage 28 jours après la troisième dose (rappel) par rapport à 14 jours après la deuxième dose de la série primaire. Dans les deux cas, il s’agit d’une différence par rapport à la première dose du vaccin Nuvaxovid original. Ce résultat confirme la non-infériorité, avec une limite inférieure de l’IC à 95 % supérieure à ‑10 %. La durée médiane entre le moment de la deuxième dose et le moment de la troisième dose (de rappel) dans la Cohorte 2 était de 10,6 mois (intervalle : 10 à 12 mois).

Dans l’ensemble, une seule dose de rappel du vaccin Nuvaxovid original administrée à des adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans a entraîné une augmentation des réponses immunitaires contre la souche ancestrale de Wuhan. Les réponses mesurées 28 jours après la vaccination de rappel étaient plus élevées que celles rapportées 14 jours après la deuxième dose de la série de vaccination primaire. La non‑infériorité a été démontrée pour les FMMG et pour les différences de TSC en utilisant la première dose du vaccin Nuvaxovid original dans la période précroisée (Cohorte 2) comme base de référence. Le FMMG observé a été attribué aux TGM d’anticorps neutralisants plus élevés avant l’administration du rappel par rapport aux TGM d’anticorps neutralisants avant la première dose du vaccin Nuvaxovid original. Ces données confirment l’existence d’un effet de rappel homologue de Nuvaxovid chez les adolescents, similaire à celui observé chez les participants adultes.

Données issues d’études publiées

Le promoteur a présenté diverses publications scientifiques (non parrainées par Novavax Inc.) comme preuve de l’efficacité d’une dose de rappel hétérologue du vaccin Nuvaxovid original chez les personnes dont la série de vaccination primaire comprenait d’autres vaccins contre la COVID‑19.

L’étude de phase II COV‑BOOST a été randomisée et contrôlée de manière indépendante. Menée par un réseau de sites d’étude à travers le Royaume-Uni, cette étude était dirigée par l’University Hospital Southampton National Health Service (NHS) Foundation Trust. Elle a été réalisée pour évaluer l’efficacité du vaccin Nuvaxovid original en tant que dose de rappel hétérologue chez des personnes dont la série de vaccination primaire comprenait d’autres vaccins contre la COVID‑19. Les participants étaient des adultes âgés de 30 ans et plus qui avaient terminé leur série de primovaccination au moins 10 semaines avant le début de l’étude et qui n’avaient pas d’antécédents d’infection par le SRAS‑CoV‑2 confirmée en laboratoire.

Une réponse de rappel à Nuvaxovid a été démontrée, quel que soit le vaccin utilisé pour la série de vaccination primaire. Un suivi a été effectué au 84e jour de l’étude. À tous les points dans le temps, aucune différence significative n’a été observée dans les taux de décroissance des réponses cellulaires entre les vaccins. Ces données ont contribué à l’autorisation du vaccin Nuvaxovid original en tant que vaccin de rappel hétérologue dans divers pays à travers le monde.

D’autres publications ont également été soumises, qui corroborent les tendances observées dans l’étude COV‑BOOST, indiquant que les vaccins de rappel à base de protéines hétérologues devraient avoir un effet de rappel sur le plan immunologique. Bien que l’on n’en connaisse pas l’importance clinique, un vaccin à base de protéines devrait constituer une alternative acceptable aux vaccins contre la COVID‑19 à base d’acide ribonucléique messager (ARNm) ou d’adénovirus pour une utilisation en tant que vaccin de rappel.

Vaccins expérimentaux de la plateforme Nuvaxovid

La demande actuelle porte sur les données de deux études cliniques menées avec les vaccins expérimentaux de la plateforme Nuvaxovid ciblant les souches SRAS‑CoV‑2 Omicron BA.1 et BA.5 (NVX‑CoV2515 et NVX‑CoV2540, respectivement). À l’exception de la substance active qui est la protéine recombinante SRAS‑CoV‑2 des souches respectives, les deux vaccins expérimentaux sont formulés et fabriqués selon le même processus que le vaccin Nuvaxovid original et Nuvaxovid XBB.1.5.

Vaccin expérimental de la plateforme Nuvaxovid ciblant le variant Omicron BA.1 (NVX-CoV2515)

La Partie 1 de l’étude 2019nCoV‑311 a inclus 831 participants âgés de 18 à 64 ans qui avaient déjà reçu 2 ou 3 doses des vaccins Comirnaty ou Spikevax originaux. Les participants ont été randomisés pour recevoir l’un des vaccins suivants comme dose de rappel : NVX‑CoV2515 (ciblant le variant Omicron BA.1; groupe C; nombre de participants [n] = 279), NVX‑CoV2373 (le vaccin Nuvaxovid original; groupe D; n = 274), ou un vaccin bivalent ciblant les souches ancestrales et Omicron BA.1 (NVX‑CoV2373 + NVX‑CoV2515; groupe E; n = 278). Le délai médian entre l’administration de la dernière vaccination et la dose de rappel était d’environ 6 mois (177 à 182 jours).

L’âge médian de la population était de 42,5 à 44,5 ans : (de 18 à 64 ans). La majorité des participants de chaque groupe étaient des femmes (55,9 % à 62,7 %) et des Blancs (82,4 % à 85,7 %). Les caractéristiques démographiques étaient similaires dans les trois groupes.

L’objectif principal était de déterminer si le NVX‑CoV2515 induit des réponses en anticorps contre le variant Omicron BA.1 supérieures à celles induites par le Nuvaxovid (NVX‑CoV2373) chez des participants préalablement vaccinés avec trois doses des vaccins Spikevax et/ou Comirnaty originaux. Les paramètres co‑principaux, le rapport TMG et la séro-réponse (définie comme une augmentation d’un facteur 4 ou plus par rapport aux valeurs de base) ont été évalués 14 jours après la dose de rappel à l’aide d’un test partiellement validé. La signification statistique est atteinte si la borne inférieure de l’IC bilatéral à 95 % est supérieure à l’unité (c’est-à-dire supérieure à 1). La non‑infériorité serait établie si la limite inférieure de l’IC bilatéral à 95 % était supérieure à ‑5 %. Le sous‑ensemble d’analyse du test de neutralisation selon le protocole comprenait 119, 126 et 188 participants dans le groupe NVX‑CoV2373, le groupe NVX‑CoV2515 et les groupes de vaccins bivalents, respectivement. L’âge médian de la population était de 42,5 à 44,5 ans : (de 18 à 64 ans). La majorité des participants de chaque groupe étaient des femmes (55,9 % à 62,7 %) et des Blancs (82,4 % à 85,7 %). Les caractéristiques démographiques étaient similaires dans les trois groupes.

Les deux paramètres co‑primaires ont été atteints, démontrant que NVX‑CoV2515 produit une réponse en anticorps contre le variant Omicron BA.1 supérieure à celle du vaccin Nuvaxovid original (NVX‑CoV2373) au jour 14. Les titres d’anticorps neutralisants (MN₅₀) étaient respectivement de 130,8 et 83,9 dans les groupes NVX‑CoV2515 et NVX‑CoV2373 (rapport TMG de 1,6 [IC à 95 % : 1,33; 2,03]). Les taux de réponse sérologique (TRS) étaient de 73,4 % dans le groupe NVX‑CoV2515 et de 50,9 % dans le groupe NVX‑CoV2373 (différence de TRS de 22,5 % [IC à 95 % : 10,3; 34,2]). Par rapport aux participants séronégatifs, les titres de neutralisation de base étaient environ 4 fois plus élevés chez les participants précédemment infectés qui étaient anti‑nucléocapsides positifs lors du dépistage.

L’analyse descriptive au 28e jour a suivi la même tendance que l’analyse au 14e jour des paramètres co‑principaux. Au jour 28, les réponses en anticorps neutralisants contre le variant Omicron BA.1 et la souche ancestrale étaient généralement similaires ou légèrement inférieures à celles observées au jour 14 pour les trois groupes de l’étude. Au jour 28, les TGM des anticorps neutralisants contre le variant Omicron BA.1 ont été multipliés par 4,8 dans le groupe NVX‑CoV2515 (122,3), par 2,9 dans le groupe NVX‑CoV2373 (77,5) et par 3,3 dans le groupe du vaccin bivalent (87,4). Les TRS étaient respectivement de 31,9 %, 49,1 % et 41,2 %. Au jour 28, les TGM des anticorps neutralisants contre la souche ancestrale ont été multipliés par 2 dans le groupe NVX‑CoV2515 (960,8), par 3 dans le groupe NVX‑CoV2373 (1 442,8) et par 2,4 dans le groupe du vaccin bivalent (1 087,4). Les TRS étaient respectivement de 31,9 %, 49,1 % et 41,2 %.

Dans l’ensemble, les réponses observées avec le vaccin expérimental NVX‑CoV2515 sont considérées comme marginalement favorables à l’autorisation de Nuvaxovid XBB.1.5, dans la mesure où il ne s’agit pas exactement du même vaccin. Toutefois, ces données confirment la probabilité et la plausibilité biologique que le Nuvaxovid XBB.1.5 induise des réponses immunitaires ciblées sur les souches.

Vaccin expérimental de la plateforme Nuvaxovid ciblant le variant Omicron BA.5 (NVX‑CoV2540)

La Partie 2 de l’étude 2019nCoV‑311 a inclus 694 participants âgés de 18 ans et plus qui avaient déjà reçu 3 doses ou plus des vaccins Comirnaty ou Spikevax originaux. Les participants ont été randomisés pour recevoir l’un des vaccins suivants comme dose de rappel : NVX‑CoV2540 (ciblant le variant Omicron BA.5; groupe F; n = 255), NVX‑CoV2373 (le vaccin Nuvaxovid original; groupe G; n = 252), ou le vaccin bivalent ciblant les souches ancestrales et Omicron BA.5 (NVX‑CoV2373 + NVX‑CoV2540; groupe H; n = 259). Le temps médian entre l’administration de la dernière vaccination et l’administration de la dose de rappel était de 12,8, 10,9 et 11,8 mois, respectivement. Les RMG et les TRS ont été évalués un mois après la vaccination de rappel à l’aide d’un test validé.

L’âge médian de la population était de 43 ans (83,1 % des participants étaient âgés de 18 à 54 ans). Dans l’ensemble, 45,1 % des participants étaient des hommes et 80,3 % étaient de race blanche. Les caractéristiques démographiques étaient similaires dans les trois groupes.

L’ensemble des analyses d’immunogénicité réalisées selon le protocole comprenait 227, 236 et 231 participants dans les groupes NVX‑CoV2373, NVX‑CoV2540 et vaccins bivalents, respectivement. Le délai médian depuis la dernière vaccination COVID‑19 était de 347,0 jours. L’âge médian de la population était de 43,0 ans (de 18 à 75 ans); 576 participants (83,0 %) étaient âgés de 18 à 54 ans et 118 participants (17,0 %) avaient 55 ans ou plus. Dans l’ensemble, 45,1 % des participants étaient des hommes et 80,3 % étaient de race blanche. Les caractéristiques démographiques étaient similaires dans les trois groupes. Après la dose de rappel et jusqu’à la date limite, la durée médiane du suivi était de 48,0 jours.

En tant que paramètre exploratoire, les réponses en anticorps neutralisants induites par NVX‑CoV2540 ont été évaluées jusqu’au 28ème jour après l’administration de la dose. Le NVX‑CoV2540 a induit des titres d’anticorps pour le sous-variant Omicron BA.5 qui auraient été supérieurs à ceux induits par le NVX‑CoV2373 (le vaccin Nuvaxovid original) (rapport TMG de 2,5, avec une limite inférieure de l’IC à 95 % de 2,1) et à ceux induits par le vaccin bivalent (rapport TMG de 1,3 avec une limite inférieure de l’IC à 95 % de 1,06). En outre, le NVX‑CoV2540 aurait satisfait aux trois paramètres co‑principaux par rapport au vaccin Nuvaxovid, en démontrant un titre d’anticorps neutralisants supérieur pour le variant Omicron BA.5, un TRS non inférieur pour le variant Omicron BA.5, et un titre d’anticorps neutralisants non inférieur contre la souche ancestrale. Bien que ces paramètres soient exploratoires, la réponse observée après une vaccination de rappel avec la formulation du vaccin NVX‑CoV2540 est considérée comme marginalement favorable à l’autorisation de Nuvaxovid XBB.1.5.

Études cliniques en cours sur le vaccin Nuvaxovid XBB.1.5

L’immunogénicité de Nuvaxovid XBB.1.5 sera évaluée dans les deux études en cours 2019CoV‑313 et 2019CoV‑314. On a demandé les résultats de ces études cliniques à titre de conditions associées à l’autorisation.

Étude 2019CoV-313

L’étude 2019CoV‑313 est réalisée pour évaluer l’innocuité et l’immunogénicité d’une dose de rappel de Nuvaxovid XBB.1.5 chez les participants âgés de 18 ans et plus qui :

• ont déjà été vaccinés avec un vaccin COVID‑19 à base d’acide ribonucléique messager (ARNm), ou

• qui n’ont jamais été vaccinés et qui sont séropositifs pour le SRAS‑CoV‑2 au début de l’étude.

Dans la Partie 1 de l’étude, environ 330 participants ayant précédemment reçu un vaccin à ARNm contre la COVID‑19 ont reçu une dose de rappel de Nuvaxovid XBB.1.5 au jour 0.

Dans la Partie 2 de l’étude, environ 330 participants non vaccinés ayant des antécédents cliniques de maladie de type COVID‑19 au cours de l’année précédente recevront une dose de Nuvaxovid XBB.1.5 au jour 0.

Pour les parties 1 et 2, les données d’immunogénicité feront partie de la base des analyses intermédiaires et seront collectées jusqu’au jour 180 après la vaccination.

Étude 2019CoV-314

L’étude 2019CoV‑314 est une étude de phase III randomisée en double insu réalisée pour évaluer l’immunogénicité des vaccins SRAS‑CoV‑2 bivalents et à sous-variant Omicron chez des adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans qui ont déjà reçu des vaccins à ARNm contre la COVID‑19. Environ 400 adolescents participants recevront une dose de rappel de Nuvaxovid XBB.1.5 (NVX‑CoV2601) ou d’une formulation bivalente ciblant les souches ancestrales et XBB.1.5 (NVX-CoV2373 + NVX-CoV2601). Les données d’immunogénicité feront partie de la base d’une analyse intermédiaire et seront collectées jusqu’au 180e jour après la vaccination.

Dans les études 2019CoV‑313 et 2019CoV‑314, il n’y avait pas de groupe dans lequel les participants recevaient 4 doses de vaccins à ARNm, ce qui présente des défis dans le rapprochement (comparaison) de ces données avec les données d’efficacité d’études cliniques antérieures. Bien que l’ampleur de la réponse immunitaire liée à l’efficacité soit inconnue (en l’absence d’un seuil de corrélation immunitaire de la protection), les observations des deux études indiquent que les vaccins expérimentaux de la plateforme Nuvaxovid induisent des réponses immunitaires ciblées qui entraîneront un effet de stimulation hétérologue. Cet effet devrait être bénéfique sur le plan clinique, compte tenu des souches de SRAS‑CoV‑2 actuellement en circulation.

Résumé de l’immunogénicité

Nuvaxovid XBB.1.5 devrait induire des anticorps neutralisants contre les sous-lignées d’Omicron actuellement en circulation. Cette attente est basée sur les données d’immunogénicité obtenues avec le vaccin Nuvaxovid original administré en série primaire et en rappel (homologue ou hétérologue), ainsi que sur les données préliminaires obtenues avec les vaccins expérimentaux de la plateforme Nuvaxovid administrés en doses de rappel hétérologues. En outre, on peut déduire que Nuvaxovid XBB.1.5 induira des réponses supérieures des anticorps contre le variant Omicron XBB.1.5 et des réponses non inférieures contre la souche ancestrale par rapport au vaccin Nuvaxovid original. Nuvaxovid XBB.1.5 devrait produire des réponses en anticorps plus larges contre les variants circulants et émergents que le vaccin Nuvaxovid original, tout en conservant une immunité à réaction croisée et une protection croisée contre les maladies graves causées par la souche ancestrale et d’autres variants.

Nuvaxovid XBB.1.5 n’a pas été évalué pour une utilisation en tant que dose de rappel homologue ou hétérologue dans une quelconque tranche d’âge, ce qui est reconnu comme une lacune statistique majeure. Toutefois, compte tenu des données recueillies lors des études cliniques portant sur le vaccin Nuvaxovid original, les vaccins NVX‑CoV2515 et NVX‑CoV2540 en tant que doses de rappel, ainsi que des données provenant d’études publiées, les lacunes statistiques identifiées n’empêchent pas l’approbation de Nuvaxovid XBB.1.5 en tant que dose de rappel hétérologue. En outre, les risques associés à ces lacunes statistiques seront atténués par la délivrance des conditions liées aux données des études 2019CoV‑313, Partie 1 et 2019CoV‑314.

Estimations des taux de séroprévalence actuels

Une méta‑analyse des études de séroprévalence du SRAS‑CoV‑2, normalisées en fonction de celles décrites dans le protocole de l’Unité de l’OMS, a révélé que la prévalence de l’infection a été largement sous-estimée dans la plupart des contextes tout au long de la pandémie. Conformément à ces observations, un deuxième cycle de l’Enquête canadienne sur la santé et les anticorps contre la COVID‑19, vague 2 (ECSAC‑2) a révélé qu’entre avril et août 2022, 98 % des Canadiens avaient des anticorps contre la COVID‑19 et 54 % avaient des anticorps provenant d’une infection antérieure.

Lors de l’évaluation de la séroprévalence due à l’infection au Canada par groupe d’âge, les niveaux les plus élevés de séropositivité due à l’infection au cours de l’année 2022/2023 ont été observés chez les jeunes adultes. Les estimations de la séroprévalence due à une infection diminuent avec l’âge. Cependant, la différence entre les enfants et les jeunes adultes n’est pas claire, car les données disponibles pour les enfants sont limitées.

Les données cumulées sur la protection comparative fournie par l’infection antérieure seule, la vaccination seule et l’immunité hybride (protection immunitaire provenant à la fois de la vaccination et de l’infection antérieure) indiquent que les personnes bénéficiant d’une immunité hybride ont la protection la plus importante et la plus durable contre tous les résultats. Dans l’ensemble, les données épidémiologiques et immunogénétiques qui s’accumulent rapidement concernant la protection hybride contre l’infection par Omicron indiquent que la vaccination des personnes ayant déjà contracté une infection hétérologue par le SRAS‑CoV‑2 offre la meilleure protection contre les conséquences graves d’une réinfection par des sous‑lignées d’Omicron. En outre, tout au long des études cliniques menées par le promoteur avec le vaccin Nuvaxovid original et les vaccins expérimentaux de la plateforme Nuvaxovid, lorsque les participants sont stratifiés en fonction de leur statut de base, il a été constaté que ceux qui sont séropositifs génèrent des réponses immunitaires globales plus élevées (mesurées par les TMG) avec des FMMG plus faibles que leurs homologues séronégatifs.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Nuvaxovid XBB.1.5 a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

Nuvaxovid (vaccin contre la COVID-19 [protéine recombinante, avec adjuvant]) XBB.1.5 est indiqué pour l’immunisation active visant à prévenir la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) causée par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS‑CoV‑2) chez les personnes âgées de 12 ans et plus.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Nuvaxovid XBB.1.5 approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID-19 de Santé Canada.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique de Nuvaxovid XBB.1.5 est fondée sur des considérations suivantes, dans le contexte du paysage épidémiologique actuel des variants du SRAS‑CoV‑2 préoccupants au Canada et à l’échelle mondiale :

l’innocuité clinique du vaccin Nuvaxovid original (administré dans le cadre d’une série primaire et de doses de rappel) chez les personnes âgées de 12 ans et plus;

les données d’innocuité clinique des participants âgés de 18 à 64 ans à l’étude 2019nCoV‑311, Partie 1, après l’administration d’un vaccin expérimental de la plateforme Nuvaxovid ciblant le variant Omicron BA.1 (NVX‑CoV2515) en tant que vaccin de rappel hétérologue (troisième ou quatrième dose); et

les données d’innocuité clinique des participants âgés de 18 ans et plus à l’étude 2019nCoV‑311, Partie 2, après l’administration d’un vaccin expérimental de la plateforme Nuvaxovid ciblant le variant Omicron BA.5 (NVX‑CoV2540) en tant que vaccin de rappel hétérologue (quatrième dose ou plus).

De plus, l’innocuité clinique de Nuvaxovid XBB.1.5 sera évaluée dans le cadre des études 2019nCoV‑313 et 2019nCoV‑314. On a demandé les résultats de ces études cliniques à titre de conditions associées à l’autorisation.

Le vaccin Nuvaxovid original

Innocuité clinique de Nuvaxovid (administré en série primaire et en doses de rappel) chez les personnes âgées de 12 ans et plus

L’innocuité du vaccin Nuvaxovid original a déjà été démontrée dans le cadre de plusieurs études cliniques menées à l’échelle mondiale.

Au moment de l’examen de cette présentation de drogue nouvelle (PDN), Santé Canada n’avait pas autorisé l’administration d’une dose de rappel à l’adolescent pour le vaccin Nuvaxovid original. Une analyse à postériori a été réalisée dans le cadre d’une extension pédiatrique de l’étude 2019nCoV-301 chez 1 499 adolescents participants. L’analyse de l’innocuité pré‑spécifiée a été réalisée sur un sous-ensemble de 220 participants sélectionnés de manière aléatoire pour l’analyse de l’immunogénicité. Une autre analyse de l’innocuité a été réalisée sur une population plus large de 1 499 participants, y compris les 220 participants de l’analyse de l’innocuité pré‑spécifiée.

Dans l’analyse de l’innocuité pré‑spécifiée (n = 220), les participants ont été divisés en deux cohortes :

• Cohorte 1, dans laquelle environ 110 participants ont reçu deux doses de placebo au cours de la période de vaccination initiale et deux doses du vaccin Nuvaxovid original au cours de la période de vaccination croisée à insu; et

• Cohorte 2, dans laquelle environ 110 participants ont reçu deux doses du vaccin Nuvaxovid original dans la période de vaccination initiale et deux doses de placebo dans la période de vaccination croisée à insu.

Pour la période de vaccination de rappel, au 16 juin 2022, le délai médian de suivi après la troisième dose (de rappel) de NVX‑CoV2373 était de 51 jours dans la Cohorte 1, de 53 jours dans la Cohorte 2 et de 52 jours pour les Cohortes 1 et 2 combinées. Environ 19 % des participants des Cohortes 1 et 2 combinées ont été suivis pendant au moins 2 mois après la vaccination de rappel.

Pour les 1 499 participants ayant reçu une troisième dose (rappel) de NVX‑CoV2373 jusqu’à la date d’extraction des données du 7 septembre 2022, le délai médian de suivi était de 134 jours (intervalle : de 33 à 156 jours) pour la Cohorte 1, 135 jours (intervalle : de 30 à 157 jours) pour la Cohorte 2, et 135 jours (intervalle : de 30 à 157 jours) pour les Cohortes 1 et 2 combinées. Dans les Cohortes 1 et 2 combinées, 98,9 % des participants ont été suivis pendant au moins 2 mois après la vaccination de rappel.

Dans l’ensemble des analyses d’innocuité pré‑spécifiées (n = 220), des évènements indésirables liés au traitement (EIT) locaux et systémiques ont été signalés chez 80,5 % et 85,8 % des adolescents participants, respectivement. La majorité des participants (59,5 %) ont signalé des évènements de grade 1 ou 2. Chaque EIT local et systémique sollicité a été rapporté chez au moins 10 % des participants, la sensibilité et la douleur (locales) et les céphalées, la fatigue, les douleurs musculaires, les malaises et les nausées/vomissements (systémiques) étant les plus fréquents (incidence de plus de 25 % des participants). La fatigue et le malaise ont été les EIT sollicités de grade 3 les plus fréquents (incidence de plus de 15 % des participants). Aucun EIT sollicité de grade 4 n’a été rapporté. Aucun adolescent participant n’a signalé un évènement indésirable correspondant à un EIT local ou systémique sollicité, apparu après 7 jours suivant la vaccination de rappel.

Dans l’ensemble d’analyse d’innocuité des rappels (n = 1 249), 87,6 % des participants ont signalé une réaction sollicitée. Des évènements de grades 3 et 4 ont été rapportés chez 33,5 % et 0,4 % des participants, respectivement. En ce qui concerne les évènements indésirables locaux sollicités dans cette population, l’incidence de la douleur/sensibilité était la plus élevée (77,2 %), 11,6 % des participants l’ayant signalé comme un évènement de grade 3 et moins de 0,1 % des participants l’ayant signalé comme un évènement de grade 4. En ce qui concerne les effets indésirables systémiques sollicités dans cette population, les incidences de fatigue/malaise, de céphalées et de douleurs musculaires ont été rapportées par 63,3 %, 63,1 % et 60,4 % des participants, respectivement, avec 21,2 %, 12,3 % et 11,4 % des participants les rapportant comme des évènements de grade 3, respectivement. Moins de 0,1 % des participants ont signalé chacun de ces évènements comme étant de grade 4.

Dans l’ensemble d’analyse d’innocuité des rappels, le délai médian entre la seconde dose de NVX‑CoV2373 et la troisième dose (de rappel) dans la Cohorte 1 était de 7,6 mois (fourchette de 6 à 8 mois) et de 10,6 mois (fourchette de 10 à 12 mois) dans la Cohorte 2.

Dans l’ensemble des analyses d’innocuité pré‑spécifiées (n = 220), des EIT spontanés jusqu’à 28 jours après la troisième dose (de rappel) de NVX‑CoV2373 ont été rapportés chez 11 adolescents participants (5,0 %), et un EIT grave a été rapporté chez un participant (0,5 %; cholélithiase, déterminée comme n’étant pas liée au vaccin de l’étude). Aucun EIT n’a été rapporté ayant entraîné l’arrêt de l’étude ou le décès, et aucun évènement indésirable d’intérêt particulier n’a été rapporté (y compris les affections médicales potentielles à médiation immunitaire [PIMMC] et les EIT liés à la COVID‑19). Jusqu’à 28 jours après la troisième dose (de rappel) de NVX‑CoV2373, des EIT non sollicités ont été signalés chez 77 des 1 499 participants de la population d’innocuité élargie (5,1 %).

Aucun cas de paralysie faciale (paralysie de Bell), de choc anaphylactique, de myocardite, de péricardite ou de thrombose avec syndrome de thrombocytopénie n’a été rapporté.

Trois évènements indésirables graves ont été signalés (cholélithiase, diabète sucré de type 2 et tentative de suicide); ils ont tous été jugés par le promoteur comme n’étant pas liés au vaccin de l’étude.

Des évènements indésirables graves non sollicités ont été rapportés chez trois adolescents sur les 1 499 participants (0,2 %) de la population d’innocuité élargie jusqu’à 28 jours après la troisième dose (de rappel) de NVX‑CoV2373.

Aucun EIT ayant entraîné la mort n’est survenu parmi les 1 499 participants jusqu’à 28 jours après la troisième dose (de rappel) de NVX‑CoV2373.

Aucun évènement indésirable d’intérêt particulier n’a été rapporté chez les adolescents jusqu’à 28 jours après l’administration de la troisième dose (de rappel) du NVX‑CoV2373, y compris les PIMMC rapportés par le site et basés sur des critères définis selon le protocole et sept participants (0,5 %) qui ont rapporté des EIT liés au COVID‑19.

Aucun nouveau signal d’innocuité n’a été détecté lors de l’administration d’une troisième dose (de rappel) du vaccin Nuvaxovid original à des patients adolescents. Bien que les adolescents aient tendance à avoir une réactogénicité plus élevée que les adultes et qu’ils puissent présenter un risque plus élevé d’évènements indésirables d’intérêt particulier, tels que la myocardite et la péricardite, le profil d’innocuité observé était similaire à celui observé pour une dose de rappel homologue du vaccin Nuvaxovid original chez les adultes. Ces données ont servi de base à l’extrapolation des données d’innocuité des participants adultes aux participants adolescents (âgés de 12 à 17 ans), y compris les données appuyant un changement de souche et un renforcement hétérologue à partir des vaccins expérimentaux de la plateforme Nuvaxovid ciblant les variants Omicron BA.1 et BA.5 chez les adultes. Les risques ont été atténués de manière appropriée par l’étiquetage dans la monographie de Nuvaxovid XBB.1.5.

Vaccin expérimental NVX-CoV2515 de la plateforme Nuvaxovid

L’innocuité clinique a été évaluée dans le cadre de l’étude 2019nCo‑V311, une étude de phase III en plusieurs parties, randomisée et à l’insu des observateurs, visant à évaluer les vaccins expérimentaux de la plateforme Nuvaxovid ciblant la souche SRAS‑CoV-2 Omicron BA.1 chez des adultes ayant déjà reçu d’autres vaccins contre la COVID‑19.

Le paramètre principal (secondaire) d’innocuité était d’évaluer l’innocuité globale des schémas à une dose des vaccins NVX‑CoV2515, NVX‑CoV2373 ou des vaccins bivalents NVX‑CoV2515 + NVX‑CoV2373 chez des participants ayant déjà reçu deux ou trois doses du vaccin Spikevax ou Comirnaty original.

Environ 80 % des participants ont présenté un évènement indésirable sollicité dans chacun des groupes de vaccins. Les évènements locaux sollicités ont été plus nombreux que les réactions systémiques. Le jour médian d’apparition des évènements indésirables locaux sollicités était le jour 1, avec une durée médiane de deux jours. Dans le groupe C, deux évènements indésirables locaux sollicités (répertoriés comme douleur/sensibilité) ont été signalés et se sont manifestés plus de sept jours après la vaccination. Le jour médian d’apparition des évènements indésirables systémiques sollicités était le jour 1, avec une durée médiane de deux jours. Aucun évènement indésirable systémique ne s’est manifesté plus de sept jours après la vaccination. Dans les groupes C, D et E, le nombre d’évènements indésirables rapportés ayant duré plus de sept jours était respectivement de 6, 2 et 2. Les évènements indésirables qui ont duré plus de sept jours étaient la fatigue, les malaises, les douleurs musculaires et les maux de tête.

Dans l’ensemble, plus de femmes que d’hommes ont signalé des évènements indésirables, y compris des évènements de grade 3. Les taux d’incidence par race et par ethnie sont difficiles à interpréter en raison de la proportion extrêmement élevée de participants blancs. Les taux d’évènements indésirables semblent être similaires, compte tenu du peu de données disponibles.

Il y a eu 145, 137 et 123 EIT spontanés dans chacun des groupes de vaccins (groupes C, D et E), respectivement. Un petit sous-ensemble de ces évènements a été considéré comme lié au vaccin de l’étude – 14 dans le groupe C, 10 dans le groupe D et 12 dans le groupe E. Les EIT les plus fréquents étaient des infections et des infestations, avec un seul évènement dans cette catégorie considéré comme lié à la vaccination de l’étude.

Quatre EIT graves non sollicités ont été rapportés, tous survenus dans le groupe D (dans lequel les participants ont reçu le NVX‑CoV2373). Il s’agissait d’une infection des voies respiratoires supérieures, d’une infection des voies urinaires, d’une réaction anaphylactique (aux noix) et de douleurs dorsales. Aucun de ces évènements n’a été considéré comme lié à la vaccination de l’étude. Tous les évènements ont été considérés comme résolus, les patients s’étant rétablis.

Deux EIT graves ont été signalés dans cette étude – un cas de dysménorrhée dans le groupe C et une réaction anaphylactique (aux fruits à coque) dans le groupe D.

Aucun nouveau signal d’innocuité n’a été identifié lors de l’administration d’une dose de rappel hétérologue d’un vaccin expérimental de la plateforme Nuvaxovid ciblant le variant Omicron BA.1 (NVX‑CoV2515) chez les adultes. L’incidence observée des évènements indésirables était semblable à celle observée pour une dose de rappel du vaccin Nuvaxovid original, et les problèmes d’innocuité connus (réactions allergiques et myocardite) sont traités adéquatement dans la monographie de produit. Le profil d’innocuité chez les adolescents devrait être similaire au profil d’innocuité chez les adultes, sur la base d’une comparaison de l’innocuité d’une dose de rappel du vaccin Nuvaxovid original dans chacun de ces groupes d’âge. De même, un changement dans la composition de la souche vaccinale ne devrait pas modifier le profil d’innocuité des vaccins de la plateforme Nuvaxovid dans une population adolescente.

Vaccin expérimental NVX-CoV2540 de la plateforme Nuvaxovid

Dans la Partie 2 de l’étude 2019nCoV‑311, les participants ont été randomisés pour recevoir soit NVX‑CoV2540 (ciblant le variant Omicron BA.5; groupe F; n = 255), ou NVX‑CoV2373 (le vaccin Nuvaxovid original; groupe G; n = 252), ou encore le vaccin bivalent ciblant les souches ancestrales et Omicron BA.5 (NVX‑CoV2373 + NVX‑CoV2540; groupe H; n = 259).

Le paramètre principal exploratoire d’innocuité était d’évaluer l’innocuité globale après une et deux doses de NVX‑CoV2540 chez les participants préalablement vaccinés avec trois doses ou plus de vaccins monovalents et/ou bivalents de Spikevax et/ou Comirnaty. Un paramètre secondaire d’innocuité consistait à évaluer l’innocuité globale après une et deux doses de NVX‑CoV2373 + NVX‑CoV2540 et NVX‑CoV2373 chez les participants préalablement vaccinés avec trois doses ou plus de vaccins monovalents et/ou bivalents Spikevax et/ou Comirnaty.

Environ 77 % des participants ont connu un évènement indésirable sollicité. Les évènements locaux sollicités ont été plus nombreux que les réactions systémiques. Le jour médian d’apparition des évènements indésirables locaux sollicités était le jour 1 (le jour suivant la vaccination), avec une durée médiane de deux jours. Aucun évènement indésirable local sollicité n’a été rapporté et n’est apparu plus de sept jours après la vaccination. Dans chacun des groupes F et H, un évènement indésirable d’une durée supérieure à sept jours a été détecté (huit et neuf jours, respectivement). Le jour médian d’apparition des évènements indésirables systémiques sollicités était le jour 1, avec une durée médiane de deux jours. Il n’y a pas eu d’évènements indésirables systémiques se manifestant plus de sept jours après la vaccination. Dans les groupes F, G et H, le nombre d’évènements indésirables rapportés ayant duré plus de sept jours était respectivement de 5, 2 et 3. Les évènements indésirables qui ont duré plus de sept jours étaient la fatigue/malaise et les maux de tête.

Dans l’ensemble, les participants âgés de 55 ans et plus ont présenté une incidence d’évènements indésirables similaire à celle des participants âgés de 18 à 54 ans, et dans certains cas, une incidence légèrement inférieure. Plus de femmes que d’hommes ont rapporté des évènements indésirables, y compris des évènements de grade 3. Les taux d’incidence par race et par ethnie sont difficiles à interpréter en raison de la proportion extrêmement élevée de participants blancs. Les taux d’évènements indésirables semblent être similaires, compte tenu du peu de données disponibles.

Il y a eu 82, 77 et 74 EIT non sollicités dans chacun des groupes vaccinés (groupes F, G et H respectivement). Un petit sous-ensemble de ces évènements a été considéré comme lié au vaccin de l’étude (3 dans le groupe F, 6 dans le groupe G et 9 dans le groupe H). Les évènements indésirables les plus fréquents étaient les infections et les infestations, un seul évènement de cette catégorie ayant été considéré comme lié à la vaccination dans le cadre de l’étude. Les évènements les plus fréquents considérés comme liés à la vaccination dans le cadre de l’étude étaient des troubles du système nerveux, à savoir des maux de tête.

Un cas de troubles psychiatriques (cauchemar) a été signalé, considéré comme lié à la vaccination de l’étude.

Un EIT grave non sollicité a été rapporté dans le groupe F (NVX‑CoV2540), qui a été classé comme une réaction d’immunisation au vaccin contre la grippe. Trois EIT graves non sollicités ont été signalés dans le groupe H (vaccin bivalent NVX‑CoV2373 + formulation NVX‑CoV2540) : diarrhée, lésion d’un membre et douleur pelvienne. Seul l’épisode de diarrhée a été considéré comme lié à la vaccination de l’étude. Le participant s’est rétabli et l’évènement s’est résolu sans traitement médical.

Un nouveau signal d’innocuité, les paralysies nerveuses, a été identifié dans cette étude, avec deux évènements rapportés. Cependant, les informations actuellement disponibles sur les paralysies crâniennes ne sont pas suffisantes pour déterminer s’il existe une relation de cause à effet avec le vaccin. Ces évènements ont été inclus dans la monographie de produit et le risque est considéré comme adéquatement atténué.

L’incidence observée des évènements indésirables dans cette étude était similaire à l’incidence observée pour une dose de rappel du vaccin Nuvaxovid original. Les problèmes d’innocuité connus (réactions allergiques et myocardite) sont traités adéquatement par l’étiquetage dans la monographie de produit. Le profil d’innocuité de Nuvaxovid XBB.1.5 chez les adolescents (âgés de 12 à 17 ans) devrait être semblable au profil d’innocuité chez les adultes, selon les données disponibles pour chaque groupe d’âge à la suite de l’administration d’une dose de rappel du vaccin Nuvaxovid original. Un changement dans la composition de la souche vaccinale ne devrait pas affecter le profil d’innocuité du produit.

Plan de gestion des risques

Novavax Inc. a présenté un plan de gestion des risques (PGR) de base (Union européenne [UE]) accompagné d’un addenda canadien au PGR pour Nuvaxovid XBB.1.5 à Santé Canada dans le cadre de la demande d’autorisation. Le PGR est conçu de manière à décrire les problèmes d’innocuité connus et potentiels, afin de présenter un plan de surveillance et, au besoin, à décrire les mesures qui seront mises en place pour minimiser les risques associés au produit.

Les informations suivantes concernent le PGR présenté par Novavax Inc. dans le cadre de la de la présentation de drogue nouvelle pour Nuvaxovid XBB.1.5. Il incombe au promoteur de surveiller le profil d’innocuité de ce vaccin et de soumettre une mise à jour du PGR si les avantages, les risques ou les incertitudes associés à ce vaccin ont été modifiés de façon importante. Les mises à jour du PGR figureront dans le tableau des activités post-autorisation de Nuvaxovid XBB.1.5.

Bien que les données cliniques concernant Nuvaxovid XBB.1.5 ne soient pas disponibles au moment de l’autorisation, selon l’extrapolation des données cliniques d’innocuité provenant du vaccin Nuvaxovid original et des vaccins expérimentaux NVX‑CoV2515 et NVX‑CoV2540 de la plateforme Nuvaxovid, ainsi que des données d’innocuité post-commercialisation provenant du vaccin Nuvaxovid original à ce jour, le PGR présente adéquatement les risques connus et potentiels de ce vaccin. Le PGR comprend notamment deux risques importants identifiés, soit l’anaphylaxie, la myocardite et la péricardite, et un risque important potentiel, soit une maladie aggravée associée à un vaccin [VAED], y compris la maladie respiratoire aggravée associée à un vaccin [VAERD]. Le PGR énumère également huit domaines de renseignements manquants (données cliniques limitées ou inexistantes) : « utilisation pendant la grossesse et l’allaitement », « utilisation chez les personnes immunodéprimées », « utilisation chez les personnes fragiles présentant des comorbidités », « utilisation chez les personnes atteintes d’une maladie auto-immune ou de troubles inflammatoires » « interaction avec d’autres vaccins », « innocuité à long terme », « utilisation chez les sujets pédiatriques » et « efficacité à long terme ». Une limite importante des données pour tous les groupes d’âge approuvés demeure l’innocuité et l’efficacité à long terme du vaccin. Cette limitation est gérée par l’étiquetage et le PGR.

Les activités de pharmacovigilance de routine et les mesures supplémentaires proposées pour les risques susmentionnés sont considérées acceptables et sont conformes à celles du vaccin Nuvaxovid actuellement autorisé. Parmi les autres activités de pharmacovigilance, il y a la surveillance continue de l’innocuité dans les études cliniques et post-autorisation en cours entreprises pour les vaccins Nuvaxovid original et Nuvaxovid XBB.1.5. Les mesures habituelles d’atténuation des risques (c’est-à-dire la monographie de produit et l’étiquetage) sont également considérées appropriées.

D’autres données d’innocuité doivent être recueillies après la mise sur le marché, compte tenu des données cliniques limitées disponibles pour Nuvaxovid XBB.1.5. Outre les exigences réglementaires relatives à la surveillance post-commercialisation, des conditions ont été imposées afin de soumettre à Santé Canada les rapports périodiques mis à jour de pharmacovigilance et d’évaluation des avantages et des risques, les PGR, et les rapports d’études d’innocuité post-autorisation. Les résultats liés à l’innocuité et à l’efficacité provenant des études en cours et prévues devront être présentés dès qu’ils seront disponibles.

Résumé clinique

On a déterminé que l’avantage de la disponibilité d’un vaccin mis à jour (Nuvaxovid XBB.1.5) dans le contexte épidémiologique actuel l’emportait sur l’incertitude résultant de données moins complètes. En fonction de l’innocuité post-commercialisation mise à jour pour le vaccin Nuvaxovid original administré en série primaire et en dose de rappel, il est prévu que le vaccin Nuvaxovid XBB.1.5 aura un profil d’innocuité acceptable. Compte tenu des données fournies, ainsi que des connaissances sur d’autres vaccins monovalents et bivalents, des publications, des expériences de commercialisation avec le vaccin Nuvaxovid original et des données non cliniques, ainsi qu’en tenant compte du risque de COVID-19 en tant que virus respiratoire préoccupant pour la santé publique, l’ensemble des données probantes disponibles laisse à penser que Nuvaxovid XBB.1.5 devrait susciter une réponse immunitaire qui conférera une protection contre la COVID-19. On fournira des données sur l’immunogénicité et l’innocuité dans le cadre des conditions visant à confirmer ces hypothèses.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Nuvaxovid XBB.1.5 approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID-19 de Santé Canada.

La présentation de drogue nouvelle pour Nuvaxovid XBB.1.5 (protéine de spicule du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 [SRAS‑CoV‑2] recombinante [Omicron XBB.1.5]) a été présentée et examinée conformément au Règlement sur les aliments et drogues, qui permettait un processus de présentation et d’examen continu. À la suite de l’examen des renseignements présentés, un avis de conformité a été émis à l’égard de Nuvaxovid XBB.1.5, accompagné des conditions pour gérer toute incertitude ou atténuer les risques liés au médicament (décrites dans la section Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?).

Nuvaxovid XBB.1.5 est un vaccin à base de protéines utilisé pour prévenir la maladie à coronavirus 2019 (COVID‑19) causée par le SRAS‑CoV‑2. Il s’agit d’une suspension aqueuse stérile, sans conservateur, tamponnée de la protéine recombinante SRAS‑CoV‑2 de la souche Omicron XBB.1.5, co‑formulée avec l’adjuvant Matrix‑M et un tampon de formulation.

De nouvelles données non cliniques ont été soumises à l’appui de l’autorisation de Nuvaxovid XBB.1.5. Les données proviennent de l’utilisation de vaccins monovalents et bivalents expérimentaux de la plateforme Nuvaxovid, appariés à des sous-variants du variant Omicron, y compris le sous-variant XBB.1.5.

Les données non cliniques s’appuient sur les données pharmacodynamiques, pharmacocinétiques et toxicologiques non cliniques du vaccin Nuvaxovid original, qui cible la souche originale de Wuhan du SRAS‑CoV‑2, et y sont directement liées. Nuvaxovid XBB.1.5 utilise la même plateforme technologique que celle utilisée pour le vaccin Nuvaxovid original, par conséquent, aucun nouveau problème d’innocuité n’est attendu.

Les nouvelles données non cliniques comprennent trois études sur des primates non humains et quatre études sur des souris, qui ont toutes évalué l’immunogénicité du vaccin Nuvaxovid original ainsi que des vaccins expérimentaux de la plateforme Nuvaxovid correspondant au variant Omicron (sous-variants BA.1, BA.2, BA.5, BA.2.12.1, BQ.1.1, CH.1.1, XBB.1.5, et XBB.1.16). Ces vaccins ont été administrés sous la forme d’une série primaire de deux doses et/ou d’une troisième dose de rappel, en utilisant des formulations monovalentes et/ou bivalentes. L’efficacité protectrice du vaccin Nuvaxovid original a été évaluée à la fois en série primaire de deux doses et en dose unique chez des macaques rhésus naïfs.

Dans l’ensemble, lorsqu’ils ont été utilisés comme série primaire à deux doses chez des animaux naïfs, les vaccins spécifiques des variants Omicron ont induit une réponse immunitaire robuste et dépendante de la dose, comparable à celle induite par le vaccin Nuvaxovid original. Les réponses étaient plus fortes lorsque le vaccin spécifique au variant correspondait à l’antigène cible, et les réponses après immunisation avec Nuvaxovid XBB.1.5 étaient également largement croisées avec d’autres sous‑variants d’Omicron, y compris d’autres sous-variants XBB tels que EG.5.1 et FL.1.5.1. Bien qu’une dose unique ait également provoqué ces réponses, l’ampleur de la réponse a été considérablement augmentée avec une deuxième dose. Lorsqu’ils ont été utilisés comme troisième dose de rappel chez des animaux déjà vaccinés, les vaccins spécifiques au variant Omicron ont induit une réponse anamnestique de rappel des anticorps qui était la plus forte contre le variant analogue, mais qui présentait également une large réactivité croisée. Les formulations monovalentes et bivalentes contenant le vaccin expérimental XBB.1.5 recombinant étaient toutes immunogènes en tant que troisième dose de rappel comme preuve de concept, mais les réponses étaient plus élevées avec Nuvaxovid XBB.1.5.

Dans une étude de provocation SRAS‑CoV‑2 chez des macaques rhésus naïfs, deux doses du vaccin Nuvaxovid original administrées à 28 jours d’intervalle ont induit une immunité muqueuse dans les voies aériennes inférieures et supérieures, et ont fourni une protection presque totale contre la réplication virale dans ces zones. Lorsqu’elle est évaluée au même moment après la provocation virale, une immunisation unique au même niveau de dose n’est pas aussi efficace pour réduire la réplication virale, en particulier dans les voies aériennes supérieures, et des titres d’anticorps neutralisants plus faibles ont été observés dans ce groupe.

Les données non cliniques soumises à l’appui de Nuvaxovid XBB.1.5 sont considérées comme des preuves substantielles de l’utilisation du vaccin dans un contexte clinique. Sur la base des nouvelles données non cliniques fournies, Nuvaxovid XBB.1.5, lorsqu’il est administré en série primaire de deux doses à des personnes non vaccinées ou en dose unique à des personnes déjà vaccinées, devrait susciter des réponses immunitaires puissantes, qui devraient avoir une réaction croisée avec les sous-variants d’Omicron actuellement en circulation. On s’attend à ce que cela se traduise par une amélioration de l’efficacité sans nouveaux problèmes d’innocuité.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Nuvaxovid XBB.1.5 approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID-19 de Santé Canada.

La présentation de drogue nouvelle pour Nuvaxovid XBB.1.5 (protéine de spicule du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 [SRAS‑CoV‑2] recombinante [Omicron XBB.1.5]) a été présentée et examinée conformément au Règlement sur les aliments et drogues, qui permettait un processus de présentation et d’examen continu. À la suite de l’examen des renseignements présentés un avis de conformité à l’égard de Nuvaxovid XBB.1.5.

Nuvaxovid XBB.1.5 est un vaccin à nanoparticules de protéines de pointe recombinantes avec adjuvant mis au point pour prévenir la maladie à coronavirus 2019 (COVID‑19) causée par le SRAS‑CoV‑2. Le vaccin est composé d’une protéine de pointe recombinante SRAS‑CoV‑2 purifiée et pleine longueur, dérivée de la lignée du variant Omicron XBB.1.5. La protéine de pointe recombinante SRAS‑CoV‑2 (Omicron XBB.1.5) est co‑formulée avec un adjuvant Matrix‑M à base de saponine. L’adjuvant Matrix‑M est ajouté pour augmenter l’ampleur de la réponse immunitaire spécifique à la protéine de pointe. Les deux composants du vaccin, la protéine de pointe recombinante SRAS‑CoV‑2 (Omicron XBB.1.5) et l’adjuvant Matrix‑M, provoquent des réponses immunitaires des cellules B et T contre la protéine de pointe, y compris des anticorps neutralisants, qui peuvent contribuer à la protection contre la COVID‑19.

La présentation de Nuvaxovid XBB.1.5 s’appuie sur les informations fournies par la précédente présentation concernant le vaccin Nuvaxovid original, qui contient la protéine de pointe recombinante dérivée de la souche ancestrale de type Wuhan. Les deux vaccins ont été développés en utilisant la même technologie de plateforme de nanoparticules de protéines et des procédés de fabrication similaires.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

La substance médicamenteuse, SRAS‑CoV‑2 (Omicron XBB.1.5), est un produit protéique d’un gène recombinant de SRAS‑CoV‑2 codant pour 1 256 acides aminés de la protéine de pointe (la protéine pleine longueur de 1 269 acides aminés moins le peptide signal). Le gène de pointe est optimisé pour l’expression dans les cellules d’insectes Spodoptera frugiperda (Sf9) à partir d’une protéine de pointe, pleine longueur, stabilisée par préfusion du SRAS‑CoV‑2 (Omicron XBB.1.5). Au total, cinq changements d’acides aminés, identique à la souche ancestrale de type Wuhan, ont été introduits dans le gène de spicule, trois dans le site de clivage de la furine S1/S2 et deux dans le domaine HR1 où deux substitutions de proline ont été insérées pour stabiliser la protéine. Plusieurs études de caractérisation détaillées sont réalisées pour s’assurer que la substance médicamenteuse conserve constamment les structures caractéristiques et les activités biologiques souhaitées.

La substance médicamenteuse, la protéine recombinante SRAS‑CoV‑2 (Omicron XBB.1.5), est co‑formulée avec un adjuvant à base de saponine, Matrix‑M. La formulation de Matrix‑M consiste en deux nanoparticules formées individuellement (Matrix‑A et Matrix‑C), chacune contenant une fraction de saponine différente et bien caractérisée (fraction A et fraction C) aux propriétés complémentaires.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Le vaccin Nuvaxovid XBB.1.5 a été développé en utilisant la même plateforme technologique de nanoparticules que celle utilisée pour développer le vaccin Nuvaxovid original.

Substance médicamenteuse

La substance médicamenteuse, la protéine de pointe recombinante (Omicron XBB.1.5) du SRAS‑CoV‑2, est une protéine produite par la technologie de l’acide désoxyribonucléique recombinant à l’aide d’un système d’expression de baculovirus. La protéine de pointe recombinante (Omicron XBB.1.5) du SRAS-CoV-2 est fabriquée dans une lignée cellulaire d’insecte Sf9, qui est infectée par un baculovirus contenant le gène de pointe du SRAS-CoV-2 modifié, dérivé de la lignée du variant Omicron XBB.1.5. Après l’infection, les protéines de pointe sont exprimées à la surface des cellules Sf9. Une fois matures, les protéines de pointe sont récoltées, purifiées et concentrées pour produire la substance médicamenteuse, la protéine de pointe recombinante (Omicron XBB.1.5) du SRAS‑CoV‑2.

L’ensemble du processus de fabrication de la substance médicamenteuse, la protéine recombinante (Omicron XBB.1.5) du SRAS‑CoV‑2, est semblable au processus de fabrication précédemment approuvé pour le vaccin Nuvaxovid original. Aucune modification n’a été apportée au processus en amont jusqu’à l’étape de la récolte. Seules des modifications mineures ont été apportées au processus en aval pour tenir compte de la différence de point isoélectrique entre les souches XBB.1.5 et les souches ancestrales de type Wuhan. Les modifications apportées au procédé en aval ont été validées par une qualification du rendement du processus (QRP) abrégée. Tous les résultats obtenus pour les lots de QRP répondaient à des critères d’acceptation prédéfinis et démontraient que le processus de fabrication de la substance médicamenteuse protéine de pointe recombinante SRAS‑CoV‑2 (Omicron XBB.1.5) est cohérent, contrôlé et robuste.

Le processus de fabrication de l’adjuvant Matrix‑M pour le vaccin Nuvaxovid original reste le même que pour l’adjuvant Matrix‑M de Nuvaxovid XBB.1.5. Elle est créée en mélangeant deux composants, Matrix‑A et Matrix‑C, tous deux produits à partir de fractions de saponine purifiées (A et C) dérivées de la matière première saponine extraite de l’écorce des arbres Quillaja saponaria Molina. Le cholestérol et la phosphatidylcholine sont présents comme excipients dans les solutions matricielles.

Produit médicamenteux

Le procédé de fabrication du produit médicamenteux Nuvaxovid XBB.1.5 est similaire au procédé de fabrication du vaccin Nuvaxovid original. La principale modification est l’utilisation de la substance médicamenteuse, la protéine de pointe recombinante (Omicron XBB.1.5) du SRAS‑CoV‑2 à la place de la souche ancestrale de type Wuhan. Le processus de fabrication du produit médicamenteux comprend la préparation du tampon de formulation, le traitement de la substance pharmaceutique (protéine de pointe recombinante de pointe [Omicron XBB.1.5] du SRAS-CoV-2) et des composants de l’adjuvant Matrix‑M (Matrix‑A et Matrix‑C), la combinaison de la substance pharmaceutique avec l’adjuvant Matrix‑M et l’ajout du tampon de formulation, le mélange et les étapes finales de remplissage. Pour le produit médicamenteux XBB.1.5, des méthodes d’analyse spécifiques aux variants ont été mises au point et validées pour remplacer la méthode actuelle de mesure de la concentration de protéines à la libération et à la stabilité.

Pour mieux contrôler l’uniformité du produit médicamenteux XBB.1.5, compte tenu du changement de souche, des lots du produit médicamenteux XBB.1.5 (présentation en cinq doses) ont été fabriqués. Tous les résultats des lots QRP ont satisfait aux critères d’acceptation prédéfinis et ont démontré que le processus de fabrication de la variante du produit médicamenteux est cohérent, contrôlé et robuste.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de la protéine de spicule du SRAS‑CoV‑2 recombinante (Omicron XBB.1.5) avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Les paramètres et les contrôles du processus, les méthodes analytiques et les spécifications de libération de Nuvaxovid XBB.1.5 sont similaires à que ceux du vaccin Nuvaxovid original. La substance médicamenteuse et l’adjuvant sont testés par rapport à des étalons de référence appropriés afin de vérifier qu’ils répondent aux spécifications approuvées, et les procédures analytiques sont validées et conformes aux lignes directrices du Conseil international d’harmonisation des exigences techniques relatives aux produits pharmaceutiques à usage humain. Une approche de validation fondée sur la plateforme a été jugée suffisante en raison de la similarité avec le vaccin Nuvaxovid original. Des modifications mineures de la séquence plasmidique n’affectent pas les performances du procédé ou la qualité de la substance médicamenteuse, d’après les données de caractérisation physiochimique et d’essais par lots.

Nuvaxovid XBB.1.5 est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

Les durées de conservation proposées sont fondées sur l’extrapolation des données globales sur la stabilité pour l’ensemble de la plateforme Nuvaxovid, qui démontrent que les profils de stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux sont très semblables, peu importe les modifications apportées, à la séquence plasmidique dans la production de la substance médicamenteuse. Les études de stabilité pour Nuvaxovid XBB.1.5 sont en cours, et le promoteur fournira des mises à jour sur la stabilité au fur et à mesure que les données seront générées dans les études en cours.

Une durée de conservation du produit médicamenteux de 12 mois à une température de 2 °C à 8 °C est acceptable d’après les données sur la stabilité tirées des lots de produits pharmaceutiques du vaccin Nuvaxovid original (présentations à dix doses et à cinq doses) et des lots de produits pharmaceutiques XBB.1.5.

Les conditions d’entreposage en cours d’utilisation sont décrites dans la monographie de Nuvaxovid XBB.1.5. Après le retrait de la première dose, le flacon et la seringue peuvent être conservés à une température comprise entre 2 °C et 25 °C pendant 12 heures au maximum. Après cette période, le flacon et la seringue doivent être jetés.

Les composantes proposées pour l’emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

La substance médicamenteuse Nuvaxovid XBB.1.5 et le produit médicamenteux sont fabriqués au même endroit, dans les mêmes installations et avec le même équipement que ceux utilisés pour fabriquer le vaccin Nuvaxovid original. L'installation de fabrication et de contrôle du vaccin Nuvaxovid XBB.1.5 a reçu une licence d'établissement délivrée par Santé Canada. À l’exception de modifications mineures apportées à la séquence plasmidique et à l’analyse de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux, la fabrication et les contrôles sont restés les mêmes. Par conséquent, une évaluation sur site n’était pas nécessaire.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication du Nuvaxovid XBB.1.5 comprend des mesures de contrôle adéquates pour prévenir la contamination et maintenir le contrôle microbien. La sélection contrôlée et les spécifications appropriées pour les matières premières et les excipients, les spécifications, les contrôles en cours de processus et les essais de rejet pour les matières de départ, la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux assurent l’innocuité des agents adventifs pour Nuvaxovid XBB.1.5. Par conséquent, la stratégie globale de contrôle des agents adventifs est jugée acceptable.