Sommaire des motifs de décision portant sur Paxlovid

La présentation de drogue nouvelle pour Paxlovid (nirmatrelvir et ritonavir) a été présentée et examinée conformément au Règlement sur les aliments et drogues, qui permettait un processus de présentation et d’examen continu. À la suite de l’examen des renseignements présentés, un avis de conformité a été émis à l’égard de Paxlovid, accompagné des conditions pour gérer toute incertitude ou atténuer les risques liée au médicament.

Pharmacologie clinique

Paxlovid se compose de comprimés de 150 mg de nirmatrelvir et de comprimés de 100 mg de ritonavir emballés dans la même boîte.

Le nirmatrelvir (également connu sous le nom de PF-07321332) est une nouvelle substance active. Il agit comme un inhibiteur peptidomimétique de la protéase principale du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) (Mpro; également appelée protéase de type 3-chymotrypsine [3CLpro] ou protéine non structurelle 5 [NSP5]). L’inhibition de la 3CLpro du SRAS-CoV-2 rend l’enzyme incapable de traiter les précurseurs de polyprotéines, empêchant ainsi la réplication virale.

Le nirmatrelvir doit être coadministré avec le ritonavir, un inhibiteur de la protéase du virus de l’immunodéficience humaine (VIH), qui n’est pas actif contre la 3CLpro du SRAS-CoV-2. Le ritonavir agit comme un activateur pharmacocinétique, car il inhibe le métabolisme du nirmatrelvir, induit par le cytochrome P450 (CYP) 3A, augmentant ainsi les concentrations plasmatiques de nirmatrelvir. Le ritonavir a d’abord été autorisé au Canada à la fois comme agent unique en 1996 et comme composant d’un produit antirétroviral combiné à dose fixe en 2001.

Les propriétés pharmacocinétiques du nirmatrelvir/ritonavir n’ont été étudiées que chez des participants en bonne santé.

À la suite de l’administration par voie orale de doses uniques ascendantes de nirmatrelvir (allant de 250 mg à 750 mg; sous forme de suspension orale) jumelées à 100 mg de ritonavir, l’augmentation de l’exposition systémique au nirmatrelvir semble être inférieure aux augmentations proportionnelles jusqu’à une dose de 750 mg de nirmatrelvir. À la suite de l’administration par voie orale de doses multiples de nirmatrelvir (allant de 75 mg à 500 mg; sous forme de suspension orale) jumelées à 100 mg de ritonavir, l’augmentation de l’exposition systémique au nirmatrelvir a semblé être inférieure aux augmentations proportionnelles jusqu’à une dose de 500 mg de nirmatrelvir. Administrée deux fois par jour pendant 10 jours, la dose a atteint des concentrations plasmatiques de nirmatrelvir à l’état stationnaire au deuxième jour avec une accumulation d’environ deux fois la dose.

On n’a pas évalué les propriétés pharmacocinétiques du nirmatrelvir/ritonavir en fonction de l’âge et du sexe. L’exposition systématique au nirmatrelvir chez les participants japonais a été jugée inférieure numériquement à celle chez les participants caucasiens, mais les données étaient limitées et la différence observée n’était pas cliniquement significative. Un modèle pharmacocinétique préliminaire de la population a été élaboré à partir de données pharmacocinétiques limitées provenant de volontaires en bonne santé. Conformément aux conditions associées à l’Avis de conformité pour Paxlovid, le promoteur doit présenter une analyse de la pharmacocinétique de la population mise à jour afin de fournir une évaluation et une description complètes de la pharmacocinétique de nirmatrelvir chez les patients et fournir des renseignements sur les effets covariables potentiels, y compris, sans s’y limiter, l’incidence de l’âge, du sexe, de l’indice de masse corporelle, du poids, de la race, de l’ethnicité, de l’insuffisance hépatique et de l’insuffisance rénale.

Les données cliniques et non cliniques actuelles ne suggèrent pas que Paxlovid soit associé à un risque de prolongation de l’intervalle QT. Cependant, on n’a pas entièrement évalué l’incidence de Paxlovid sur la prolongation de l’intervalle QT chez les humains.

Une étude ouverte a examiné la pharmacocinétique du nirmatrelvir/ritonavir chez des participants adultes en bonne santé et des participants atteints d’une insuffisance rénale légère (taux de filtration glomérulaire estimé [TFGe] de 60 à < 90 ml/min), modérée (TFGe de ≥ 30 à < 60 ml/min) et grave (TFGe < 33 ml/min) à la suite de l’administration d’une dose orale unique de 100 mg nirmatrelvir jumélée avec 100 mg ritonavir administré à -12, 0, 12 et 24 heures par rapport à l'administration du nirmatrelvir. La concentration plasmatique maximale (C_max) et la surface sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (SSC) du nirmatrelvir se sont accrues respectivement de 30 % et de 24 % chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère, de 38 % et de 87 % chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée et de 48 % et de 204 % chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère, comparativement aux participants en bonne santé exempts d’insuffisance rénale. D’après ces données, l’administration de Paxlovid n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave. De plus, la réduction de la dose de Paxlovid est requise chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (150 mg de nirmatrelvir [un comprimé de 150 mg] et 100 mg de ritonavir [un comprimé de 100 mg], pris ensemble deux fois par jour pendant 5 jours). Aucun ajustement n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère.

Aucune donnée pharmacocinétique ou d’innocuité n’est disponible concernant l’administration du nirmatrelvir ou du ritonavir chez les participants atteints d’insuffisance hépatique grave (catégorie Child-Pugh C). Par conséquent, l’utilisation de Paxlovid n’est pas recommandée chez ces patients. D’après les données pharmacocinétiques et d’innocuité préliminaires actuelles, aucun ajustement posologique de Paxlovid n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (catégorie Child-Pugh A) ou modérée (catégorie Child-Pugh B). Le promoteur est tenu de présenter les résultats finaux d’une étude de phase I non randomisée et ouverte visant à évaluer la pharmacocinétique, l’innocuité et la tolérabilité du nirmatrelvir stimulé avec du ritonavir chez les participants adultes atteints d’insuffisance hépatique modérée et les participants en santé ayant une fonction hépatique normale.

Le principal contributeur au métabolisme du nirmatrelvir est l’enzyme CYP3A4. Le ritonavir est aussi un substrat du CYP3A. Une étude de phase I a étudié l’effet d’un puissant inducteur CYP3A4, la carbamazépine, sur la pharmacocinétique du nirmatrelvir et du ritonavir chez des participants en bonne santé. Les résultats de l’étude ont démontré que l’exposition au nirmatrelvir et au ritonavir était réduite de manière notable. Des concentrations plasmatiques de nirmatrelvir ou de ritonavir considérablement réduites peuvent être associées à la perte potentielle de réponse virologique et à l’apparition de la résistance du SRAS-CoV-2 au Paxlovid. Pour cette raison, Paxlovid est contre-indiqué pour une utilisation avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A.

Fait important, le ritonavir est un inhibiteur connu du CYP3A et peut augmenter les concentrations plasmatiques d’agents qui sont principalement métabolisés par le CYP3A. Par conséquent, la coadministration de Paxlovid avec des médicaments fortement dépendants du CYP3A pour la clairance et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves ou potentiellement mortels est contre-indiquée. La coadministration avec d’autres substrats du CYP3A peut nécessiter un ajustement de dose ou une surveillance supplémentaire. Le ritonavir inhibe également, dans une moindre mesure, le CYP2D6. La coadministration de substrats du CYP2D6 avec le ritonavir pourrait entraîner des augmentations (jusqu’à deux fois) de la SSC de l’autre agent, ce qui pourrait nécessiter une réduction proportionnelle de la dose. Le ritonavir semble également induire la CYP3A, la CYP1A2, la CYP2C9, la CYP2C19 et la CYP2B6 ainsi que d’autres enzymes, y compris la glucuronosyltransférase. Le risque d’interactions médicamenteuses menant à des réactions potentiellement graves et potentiellement mortelles en raison des effets du ritonavir sur le métabolisme hépatique de certains médicaments est mis en évidence dans un encadré « Mises en garde et précautions importantes » dans la monographie de produit de Paxlovid. La monographie de produit de Paxlovid recommande que les prescripteurs tiennent compte du potentiel d’interactions médicamenteuses avant et pendant le traitement au moyen de Paxlovid, examinent les médicaments concomitants pendant le traitement au moyen de Paxlovid et surveillent les réactions indésirables associées aux médicaments concomitants.

On a énuméré les interactions médicamenteuses établies et potentiellement importantes dans la monographie de produit de Paxlovid. À l’heure actuelle, la liste est considérée comme un guide et ne représente pas une source d'information exhaustive sur tous les médicaments susceptibles d’interagir avec Paxlovid. Conformément aux conditions, le promoteur est tenu de présenter les rapports finaux de deux études en cours de phase I sur l’interaction médicamenteuse examinant les effets du nirmatrelvir/ritonavir sur la pharmacocinétique du midazolam (benzodiazépine) et du dabigtran (un anticoagulant), respectivement.

Les données de pharmacologie clinique présentées appuient l’utilisation de Paxlovid pour l’indication précisée. Une évaluation plus poussée aura lieu lorsque les rapports d’étude finaux demandés dans les conditions imposées à l’égard de Paxlovid seront fournis.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Paxlovid approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID-19 de Santé Canada.

Efficacité clinique

L’efficacité de Paxlovid pour le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) légère à modérée chez des patients adultes ayant obtenu des résultats positifs aux tests viraux directs du SRAS-CoV-2 et présentant un risque élevé de progression vers la COVID-19 grave a été appuyée par les résultats de l’étude EPIC-HR de phase II/III randomisés, à double insu et contrôlé par placebo (C4671005).

Cette étude clinique comprenait des adultes symptomatiques non hospitalisés (âgés de 18 ans et plus) qui ont reçu un diagnostic d’infection par le SRAS-CoV-2 confirmé en laboratoire et au moins un des facteurs de risque suivants de progression de la COVID-19 vers une forme sévère : diabète, surpoids (indice de masse corporelle > 25), maladie pulmonaire chronique (y compris l’asthme), maladie rénale chronique, tabagisme actif, maladie immunosuppressive ou traitement immunosuppresseur, maladie cardiovasculaire, hypertension, drépanocytose, troubles neurodéveloppementaux, cancer évolutif, état de dépendance à l’égard d’un dispositif médical, ou qui sont âgés de 60 ans ou plus, peu importe les facteurs de risque concomitants. Les patients atteints de la COVID-19 dont les symptômes ont débuté ≤ 5 jours ont été inclus dans l’étude et ont été répartis aléatoirement (selon un rapport de 1:1) pour recevoir Paxlovid (association nirmatrelvir/ritonavir à 300 mg/100 mg) ou un placebo par voie orale toutes les 12 heures pendant 5 jours. Les personnes ayant déjà contracté la COVID-19 ou ayant été vaccinées ont été exclues de l’étude.

Le paramètre d’efficacité principal était la proportion d’hospitalisations liées à la COVID-19 ou de décès toutes causes confondues jusqu’au 28^e jour. L’analyse a été effectuée sur :

• les données de la population en intention de traiter modifiée (ITTm; tous les patients traités dont les premiers symptômes remontaient à ≤ 3 jours et qui n’avaient pas reçu ou n’étaient pas censés recevoir un traitement par un anticorps monoclonal thérapeutique contre la COVID-19 au départ);

• les données de la population en ITTm1 (soit tous les patients traités dont les premiers symptômes remontaient à ≤ 5 jours et qui n’avaient pas reçu ou n’étaient pas censés recevoir un traitement par un Anticorps monoclonal thérapeutique contre la COVID-19 au départ); et

• les données de la population en ITTm2 (soit tous les sujets traités dont les premiers symptômes remontaient à ≤ 5 jours).

Il y a eu 1 361 sujets qui ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit Paxlovid, soit un placebo. On a équilibré les caractéristiques démographiques de référence et les caractéristiques de la maladie entre les groupes traités au moyen de Paxlovid et à l’aide d’un placebo. Au moment de l’analyse provisoire, les données de la population en ITTm comprenaient 389 patients dans le groupe traité au moyen de Paxlovid et 385 patients dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. Comparativement au placebo, Paxlovid a démontré une réduction de 89,1 % de la proportion d’hospitalisations liées à la COVID-19 ou de décès toutes causes confondues jusqu’au 28^e jour. Dans le groupe traité au moyen de Paxlovid, 0,8 % des patients (trois patients sur 389) ont été hospitalisés ou sont décédés comparativement à 7 % des patients (27 patients sur 385) du groupe traité à l’aide d’un placebo (ce qui représente une réduction absolue du risque de -6,32 %, intervalle de confiance à 95 % : -9,04, -3,59). Cette réduction était statistiquement importante (p < 0,0001). De plus, aucun décès n’est survenu dans le groupe traité au moyen de Paxlovid comparativement à sept décès signalés dans le groupe traité à l’aide d’un placebo.

Les résultats en matière d’efficacité obtenus dans les données de la population en ITTm1 et en ITTm2 étaient conformes à ceux des données de la population en ITTm. De plus, les données sur le paramètre d'efficacité principal fournies par l'analyse finale au premier niveau étaient cohérentes avec les résultats d'efficacité de l'analyse provisoire. On a observé des tendances semblables dans les sous-groupes de patients. Ces analyses de sous-groupes ont été considérées comme étant de nature exploratoire.

Des données sur le séquençage du génome viral sont disponibles pour deux des cinq patients du groupe traité au moyen de Paxlovid qui ont subi un échec de traitement (hospitalisation ou décès). On n’a associé aucune mutation du SRAS-CoV-2 apparue au cours du traitement à un échec du traitement. Cependant, en raison des données limitées, pour le moment, on n’a été incapable de tirer des conclusions de l’effet des mutations du SRAS-CoV-2 apparues au cours du traitement sur l’échec du traitement. Le promoteur doit fournir les résultats finaux du séquençage viral des participants inscrits à l’étude EPIC-HR avec des données complètes sur la pression mutationnelle du nirmatrelvir sur les régions des gènes d’intérêt de la protéase de type 3C du SRAS-CoV-2.

Les données disponibles appuient l’efficacité de Paxlovid dans le traitement des adultes non hospitalisés atteints de COVID-19 légère à modérée qui risquent de progresser vers une maladie grave. Pour confirmer l’efficacité de Paxlovid dans la population de patients ciblée, le promoteur doit fournir le rapport d’étude final de l’étude EPIC-HR à Santé Canada.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Paxlovid a été déposée par le promoteur pour l’indication suivante :

Paxlovid (comprimés de nirmatrelvir; comprimés de ritonavir) est indiqué pour le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) légère ou modérée chez les adultes et les patients pédiatriques (âgés de 12 ans et plus pesant au moins 40 kg) qui ont obtenu un résultat positif à un test de dépistage virologique direct du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) et qui sont exposés à un risque élevé de progression de leur maladie vers une forme sévère, y compris à un risque d’hospitalisation ou de décès.

Limites d’utilisation autorisées :

• Paxlovid n’est pas autorisé pour le début du traitement chez les patients nécessitant une hospitalisation en raison d’une forme grave ou d’une forme critique de la COVID-19;
• Paxlovid n’est pas autorisé pour la prophylaxie préexposition ou post-exposition à la COVID-19;
• Paxlovid n’est pas autorisé pour un traitement de plus de 5 jours consécutifs.

Étant donné qu’aucune donnée sur l’innocuité et l’efficacité n’a été présentée pour les patients pédiatriques, Santé Canada a révisé l’indication proposée initialement pour exclure les « patients âgés de 12 ans et plus pesant au moins 40 kg » de la population ciblée de patients. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Paxlovid (comprimés de nirmatrelvir; comprimés de ritonavir) est indiqué pour le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) légère ou modérée chez les adultes qui ont obtenu un résultat positif à un test de dépistage virologique direct du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) et qui sont exposés à un risque élevé de progression de leur maladie vers une forme sévère, y compris à un risque d’hospitalisation ou de décès.

L’utilisation de Paxlovid n’est pas autorisée pour :

• l’instauration d’un traitement contre la COVID-19 chez les patients atteints d’une forme sévère ou critique de cette maladie qui nécessite une hospitalisation;
• la prophylaxie préexposition ou post-exposition à la COVID-19;
• un traitement de plus de 5 jours consécutifs.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Paxlovid approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID-19 de Santé Canada.

 

Innocuité clinique

L’évaluation de l’innocuité de Paxlovid est fondée sur le résumé fourni des principales données d’innocuité de l’étude EPIC-HR (décrit dans la section Efficacité clinique).

Au moment de l'autorisation de Paxlovid, une analyse primaire des résultats finaux de l'étude était disponible pour 2 224 patients (1 109 dans le groupe Paxlovid et 1 115 dans le groupe placebo). Les événements indésirables présentés dans les renseignements soumis étaient ceux signalés pendant que les patients prenaient le médicament à l’étude et jusqu’au 34^e jour suivant le début du traitement à l’étude. L’incidence des événements indésirables était de 22,6 % dans le groupe traité au moyen de Paxlovid et de 23,9 % dans le groupe traité à l’aide d’un placebo. Les événements indésirables de tous les grades, peu importe la cause, qui se sont produits dans le groupe traité avec Paxlovid (à une fréquence ≥ 1 %) à une fréquence supérieure à celle observée dans le groupe traité avec un placebo (différence ≥ 5 participants) sont la dysgueusie (6 % par rapport à < 1 %), la diarrhée (3 % par rapport à 2 %), l’hypertension (1 % par rapport à < 1 %) et la myalgie (1 % par rapport à < 1 %). On a signalé des événements indésirables graves chez une plus faible proportion de patients du groupe traité avec Paxlovid (1,6 %) comparativement à ceux du groupe traité avec un placebo (6,6 %). La proportion de patients qui ont interrompu le traitement en raison d’un événement indésirable était de 2,1 % dans le groupe traité avec Paxlovid et de 4,2 % dans le groupe traité avec un placebo.

Dans l’analyse provisoire des données de 1 361 patients répartis dans le groupe de traitement (678 patients dans le groupe traité avec Paxlovid et 683 patients dans le groupe traité  avec un placebo), les événements indésirables les plus fréquemment signalés (≥ 1 %) dans le groupe traité avec Paxlovid étaient la dysgueusie (5,6 %), la diarrhée (3,1 %), l’augmentation des D-dimères (1,9 %), l’augmentation de l’alanine aminotransférase (1,5 %), les nausées (1,4 %), la diminution de la clairance de la créatinine rénale (1,4 %), les maux de tête (1,4 %) et les vomissements (1,1 %). On a signalé une dysgueusie, une diarrhée et des vomissements à des fréquences plus élevées dans le groupe traité avec Paxlovid comparativement au groupe traité avec un placebo.

L’analyse provisoire des données de 672 patients qui ont reçu Paxlovid comparativement à 677 patients qui ont reçu un placebo a démontré une proportion plus élevée de patients ayant déclaré des événements indésirables liés au traitement dans le groupe traité avec Paxlovid comparativement aux patients du groupe traité avec un placebo (7,3 % par rapport à 4,3 %). Dans le groupe traité au moyen de Paxlovid, les événements indésirables liés au traitement les plus souvent signalés (≥ 1 %) étaient la dysgueusie et la diarrhée. Un patient du groupe traité avec Paxlovid a signalé un événement indésirable grave (considéré comme lié au composant ritonavir) par rapport à aucun patient dans le groupe traité avec un placebo. Un plus grand nombre de patients du groupe traité avec Paxlovid (n = 7) ont abandonné le médicament à l’étude en raison d’un événement indésirable lié au traitement comparativement au groupe traité avec un placebo (n = 3).

Le principal risque associé à Paxlovid est le potentiel d’interactions médicamenteuses qui peut entraîner des effets indésirables cliniquement importants, entraînant possiblement des événements graves, potentiellement mortels ou mortels, ou la perte de l’effet thérapeutique de Paxlovid et l’apparition potentielle de la résistance virale. Le risque d’interactions médicamenteuses est mis en évidence dans la monographie de produit de Paxlovid, qui énumère les médicaments contre-indiqués pour une utilisation concomitante avec Paxlovid et décrit les interactions médicamenteuses potentiellement importantes. Les renseignements inclus sont considérés comme un guide et ne représentent pas une source exhaustive de tous les médicaments possibles qui peuvent interagir avec Paxlovid. La monographie de produit de Paxlovid recommande que les prescripteurs tiennent compte du potentiel d’interactions médicamenteuses avant et pendant le traitement avec Paxlovid, examinent les médicaments concomitants pendant le traitement avec Paxlovid et surveillent les réactions indésirables associées aux médicaments concomitants.

De plus, comme le nirmatrelvir est coadministré avec le ritonavir, qui est un inhibiteur de la protéase du VIH, il peut y avoir un risque que le VIH-1 développe une résistance aux inhibiteurs de la protéase du VIH chez les personnes atteintes d’une infection par le VIH-1 non contrôlée ou non diagnostiquée. Aucun ajustement posologique de Paxlovid n’est requis lorsqu’il est administré conjointement avec d’autres produits contenant du ritonavir ou du cobicistat. Les patients effectuant un schéma thérapeutique de traitement du VIH ou de l’hépatite C contenant du ritonavir ou du cobicistat devraient continuer leur traitement comme indiqué. Ces renseignements ont été inclus dans la monographie de produit de Paxlovid.

D’après les données présentées, le profil d’innocuité de Paxlovid est considéré comme étant acceptable pour la population de patients ciblée. D’autres données sur l’innocuité provenant d’études en cours (y compris les données du rapport d’étude final de l’étude EPIC-HR et de son suivi de 24 semaines des patients) et des données de surveillance de l’innocuité post-commercialisation seront présentées à Santé Canada, comme on le précise dans les conditions imposées à l’égard de Paxlovid pour répondre aux incertitudes liées aux données probantes cliniques sur l’innocuité disponibles au moment de l’examen.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Paxlovid approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques et sur le Portail des vaccins et traitements pour la COVID-19 de Santé Canada